Dopamiin

Allikas: Vikipeedia
Dopamiin
Dopamine
Dopamine-3d-CPK.png
Keemiline nimetus 4-(2-aminoetüül)benseen-1,2-diool
Teised nimetused 2-(3,4-dihüdroksüfenüül)etüülamiin;
3,4-dihüdroksüfenetüülamiin;
3-hüdroksütüramiin; DA; Intropin
Revivan; Oksütüramiin
Molekulvalem C8H11NO2
Molaarmass 153.178 g/mol
Olek valge pulber eripärase lõhnaga
CAS-number [51-61-6]
Omadused
Tihedus ja faas 1.26 g/cm³
Lahustuvus vees 60.0 g/100 ml (? °C), tahkis
Sulamistemperatuur 128 °C (401 K)
Keemistemperatuur laguneb
Kattehoolamiinide biosüntees

Dopamiin (lühend DA, vananenud nimetus dofamiin) on neuronite poolt toodetud fenetüülamiin ning oluline virgatsaine ehk neurotransmitter ja neurohormoon. Dopamiin on kattehoolamiinide perekonda kuuluv neurotransmitter.[1] Dopamiin aktiveerib viit tüüpi dopamiinergilisi retseptoreid, mida tähistatakse D1–D5. Need jaotatakse omakorda D1-sarnasteks (D1, D5) ja D2-sarnasteks retseptoriteks (D2, D3, D4).[2] Dopamiini toodetakse mitmetes ajupiirkondades, sealhulgas keskajus paiknevas tuumas, mis sisaldab mustainet (substantia nigra) ja ventraalses tegmentaalses alas.[3]

Ajalugu[muuda | redigeeri lähteteksti]

Esimest korda sünteesisid dopamiini George Barger ja James Ewens 1910. aastal Inglismaal[4], kuid alles 1958. aastal kirjeldasid Arvid Carlsson ja Nils-Åke Hillarp dopamiini kui neurotransmitteri funktsiooni.[5] Carlsson pälvis 2000. aastal Nobeli meditsiinipreemia, kuna näitas, et dopamiin on nii noradrenaliini ja adrenaliini prekursor kui ka virgatsaine.

Biokeemia[muuda | redigeeri lähteteksti]

Klassifikatsioon[muuda | redigeeri lähteteksti]

Dopamiin on norepinefriini ehk noradrenaliini ja epinefriini ehk adrenaliini prekursor neurotransmitterite biosünteesi rajas.[2]

Biosüntees[muuda | redigeeri lähteteksti]

Dopamiini süntees kehas toimub põhiliselt närvikoes ja neerupealiste säsis ning algab L-türosiini hüdroksüleerimisega L-DOPAks. Seda teostab ensüüm türosiini hüdroksülaas. Türosiini hüdroksülaas on kiirust piiravaks ensüümiks kattehoolamiinide biosünteesis. Ta lisab -OH rühma türosiini meta-asendisse, luues L-DOPA. DOPA dekarboksülaas katalüüsib karboksüülrühma eemaldamist DOPAlt, moodustades dopamiini. Dopamiini sidaldavates neuronites lõpetab DOPA dekarboksülaas sünteesiraja.[2] Mõnedes neuronites muudab ensüüm beeta-hüdroksülaas dopamiini edasi noradrenaliiniks. Noradrenaliini võib omakorda edasi sünteesida adrenaliiniks, kasutades fenüületanoolamiini.[2]

Dopamiini lagunemisrada

Inaktiveerimine ja lagundamine[muuda | redigeeri lähteteksti]

Dopamiinil eksisteerib kaks põhilist lagundamisrada. Enamikus aju piirkondades, kaasa arvatud striaatumis (eesaju osa, mis paikneb subkortikaalselt) ja nuclei basales´s, dopamiin inaktiveeritakse dopamiini transporteri (DAT1) molekuli poolt ning siis lagundatakse monoamiini oksüdaasi-nimelise (MAO-A ja MAO-B) molekuli poolt 3,4 dihüdroksüfenüüläädikhappeks. Aju prefrontaalkoores (prefrontal cortex) on väga vähe dopamiini transporteri valke ja dopamiin inaktiveeritakse hoopis norepinefriini transporteri (NET) tagasihaardemehhanismi abil. Eeldatavasti teostavad seda ümberkaudsed norepinefriini neuronid. Seejärel toimub lagundamine katehool-O-metüültransferaasi (COMT) poolt 3-metoksütüramiiniks.[6] DAT1 rada on suurusjärk kiirem kui NET rada.[7] Dopamiin, mida ei lagundata ensüümide poolt, pakitakse ümber vesiikulitesse vesikulaarse monoamiini transporter-2 (VMAT2) valgu poolt ja taaskasutatakse.

Dopamiini retseptorid[muuda | redigeeri lähteteksti]

Dopamiini retseptoreid on põhiliselt leitud ajust, kuid ka neerudest.[2] Dopamiini retseptorid kuuluvad kõik G-valk-seoseliste retseptorite perekonda.[1] Nad esinevad kesknärvisüsteemis (KNS) ja on seotud kognitiivsete ja käitumuslike protsessidega, nagu motivatsioon, nauding, mälu, õppimine ja liigutamine. Dopamiini retseptori ja dopamiinergiliste neuronite ebanormaalne funktsioneerimine on seotud ennekõike mitmete neuropsühhiaatriliste häiretega.[8] Dopamiini retseptorid on seega neuropsühhiaatriliste haiguste puhul tihti olulisteks ravimisihtmärkideks. Näiteks antipsühhootikumid on klassikaliselt dopamiini D2 retseptorite antagonistid.

Funktsioonid ajus[muuda | redigeeri lähteteksti]

Dopamiinil on ajus palju erinevaid funktsioone, neist tuntumad on seotud motoorika, motivatsiooni ja naudingute kujunemisega (seksuaal- ja toitumiskäitumine, samuti erinevad sõltuvusprobleemid).[1] Dopamiinergilisi neuroneid (st neuronid, mille esmane neurotransmitter on dopamiin) esineb peamiselt keskaju ventraalses tegmentaalses alas (VTA), substantia nigra pars compacta’s, hüpotaalamuse arcuate nucleus’s.

Dopamiinergised süsteemid

Anatoomia[muuda | redigeeri lähteteksti]

Dopamiinergilised süsteemid on juhteteed ajus (traktid), mis edastavad signaali ühest aju piirkonnast teise.[9] Traktiks nimetatakse ajutuumadest (mille moodustavad neuronite kehad) lähtuvate aksonite kimpe. Neuronite keha produtseerib ensüüme, mis sünteesivad dopamiini, need kantakse aksonite kaudu edasi presünaptilise neuroni lõpuossa, kus enamik dopamiinist toodetakse. On kaheksa erinevat dopamiinergilist süsteemi, millest neli peamist on: mesolimbiline, mesokortikaalne, nigrostriaalne ja tuberoinfundibulaarne dopamiinisüsteem.[1]

Mesokortikaalne dopamiini süsteem on juhtetee, mis ühendab VTA ajukoorega, eelkõige frontaalsagaraga (frontal lobe). See süsteem on oluline dorsolateraalse prefrontaalkoore funktsioneerimises ja seeläbi ka üheks aluseks normaalsele kognitiivsele (tunnetuslikule) funktsioneerimisele. Arvatakse, et dorsolateraalne prefrontaalkoor on seotud emotsioonide ja motivatsiooniga. See süsteem võib funktsioneerida ebanormaalselt näiteks psühhooside korral.[10]

Mesolimbiline dopamiini süsteem saab alguse keskaju ventraalsest tegmentaalsest alast ning ühendab limbilise süsteemi kaudu naalduva tuuma (nucleus accumbens), mandelkeha, hipokampuse ja prefrontaalkoore.[11]

Nigrostriaalne dopamiinisüsteem on juhtetee, mis ühendab substantia nigra striaatumiga.[12] Dopamiini neuronite vähenemine substantia nigra's on peamine Parkinsoni tõve neuropatoloogiline põhjus.[10]

Tuberoinfundibulaarne dopamiinisüsteem edastab dopamiini hüpotaalamusest hüpofüüsi ehk ajuripatsisse (hypophysis). See süsteem mõjutab teatud hormoonide sekretsiooni, sealhulgas prolaktiini sekretsiooni. Prolaktiini rakud toodavad ja sekreteerivad prolaktiini. Dopamiin inhibeerib prolaktiini sekretsiooni. Seega, prolaktiini reguleerivas kontekstis nimetatakse dopamiini prolaktiini inhibeerivaks faktor (PIF), prolaktiini inhibeerivaks hormooniks (PIH) või prolaktostatiiniks.

Tunnetus ja frontaalkoor (frontal cortex)[muuda | redigeeri lähteteksti]

Dopamiin kontrollib frontaalsagara infovoogu teistest aju piirkondadest. Dopamiini häired selles piirkonnas võivad põhjustada neurokognitiivse funktsionaalsuse langust, eriti aga probleeme mälu, tähelepanu ja probleemide lahendamisega. Arvatakse, et dopamiini vähenenud kontsentratsioon prefrontaalkoores soodustab tähelepanudefitsiidi häireid.

Stimulandid[muuda | redigeeri lähteteksti]

Kokaiini ja amfetamiini toime on seotud dopamiinergiliste juhteteedega.

Amfetamiin[muuda | redigeeri lähteteksti]

Amfetamiin, mille keemiline nimetus on β-fenüülisopropüülamiin esineb kahe stereoisomeerina: D- ja L-vormina. Amfetamiini tõstab dopamiini kontsentratsioon ning inhibeerib dopamiini tagasihaaret. Amfetamiin transporditakse tsütoplasmasse, kus ta on võimeline asendama dopamiini sünaptilistes põiekestes. Põiekestest tsütoplasmasse vabanenud dopamiin paneb DAT’i teistpidi töötama ja sünaptilisse pilusse jõuab rohkem dopamiini.[1]

Kokaiin[muuda | redigeeri lähteteksti]

Kokaiin on alkaloid, mis on saadud Erythroxylon coca põõsa lehtedest. Kokaiin avaldab amfetamiini-sarnast mõju tujule ja käitumisele ning inhibeerib dopamiini tagasihaaret.[1]

Ravimite mõjud, mis vähendavad dopamiini aktiivsust[muuda | redigeeri lähteteksti]

Ravimitel, mis vähendavad dopamiini aktiivsust (neuroleptikumid, nt antipsühhootikumid) on toime halvendada tähelepanuvõimet, vähendada motivatsiooni ning võimetust kogeda naudingut. Pikaaegsest kasutusest on tingitud tardiivdüskineesia (hiline düskineesia) (pöördumatu liikumishäire).[13] Antipsühhootikumidel on oluline mõju suguhormoonidele. Antipsühhootikumid võivad põhjustada naistel hüperprolaktineemiat. See põhjusatab amenorröad, libiido langust, aeg-ajalt hirsutismi, rasedustesti valepositiivsust. Meestel põhjustab hüperprolaktineemia günekomastiat, imetamist, impotentsust, libiido langust ja hüpospermatogeneesi.[14] Lisaks on antipsühhootikumidega seotud veel kaalutõus, diabeet, düsfooria (ebanormaalne depressioon ja rahulolematus), väsimus, seksuaalne düsfunktsioon, südame rütmihäired, insult ja südamelihase infarkt.

Valu[muuda | redigeeri lähteteksti]

Dopamiin osaleb kesknärvisüsteemis valuaistingu tekkes mitmel tasandil, sealhulgas seljaajus,[15] periaqueductal gray´s (PAG),[16] taalamuses,[17] basaalganglionides,[18][19] insular cortex’s,[20][21] ja cingulate cortex’s.[22] Kõrvalekalded dopamiinergilises neurotransmissioonis on kliiniliselt seotud tugevate valuaistingutega, sealhulgas põletava suu sündroom,[23] fibromüalgia,[24][25] ja rahutute jalgade sündroom.[26] Üldiselt ilmneb dopamiini valuvaigistav efekt D2 retseptori aktiveerimise tulemusena, kuid on ka erandeid.[27]

Käitumishäired[muuda | redigeeri lähteteksti]

Dopamiini puuduliku ülekandega on seotud tähelepanu- ja hüperaktiivsushäired. Raviks kasutatakse stimulantravimeid, mis tõstavad dopamiini neurotransmissiooni, tänu millele vähenevad sümptomid.[28]

Pikaajaline levodopa kasutamine Parkinsoni tõve korral on seotud dopamiini düsregulatsiooni sündroomiga (DDS).[29]

Teatud tüüpi depressioon võib olla seotud dopamiini vähesusega. Selle leevendamiseks kasutatakse antidepressante, mis kuuluvad dopamiini tagasihaarde inhibiitorite hulka.

Psühhoos[muuda | redigeeri lähteteksti]

Ebanormaalselt kõrge dopamiini hulk on seotud psühhoosi ja skisofreeniaga.[30] Skisofreenikutel leidub suurenenud dopamiinergiline aktiivsus, eriti mesolimbilises süsteemis. Kuid vähenenud aktiivsus teistes dopamiinergilistes süsteemides, eriti mesokortikaalses dopamiinisüsteemis, võib sellega samuti seotud olla. Antipsühhootikumid pärsivad dopamiini retseptori tasandil. Vanemad, nn tüüpilised antipsühhootikumid toimivad kõige sagedamini D2 retseptorile,[31] atüüpilised (uuema põlvkonna) ravimid toimivad D1, D3, D4 retseptoritele.[32][33]

L-DOPA raviotstarbeline kasutamine[muuda | redigeeri lähteteksti]

Levodopa on dopamiini prekursor, mida kasutatakse erinevates vormides, et ravida Parkinsoni tõve ja dopamiini-tundlikku düstooniat. Seda manustatakse tavaliselt koos perifeerse dekarboksüülimise (DDC, dopa dekarboksülaas) inhibiitoriga, nagu karbidopa või benserasiide.

Neerude ja südame-veresoonkonna funktsioon[muuda | redigeeri lähteteksti]

Dopamiinil avaldub kesknärvisüsteemile mõju ka siis, kui teda manustada veenisiseselt. Sellisel juhul sõltub mõju doosist. Dopamiin põhjustab naatriumi kadu neerudest. Ta on diureetilise(kuse eritumist edendava) efektiga. Potentsiaalselt suurendab uriinieritust 5 ml/kg/h kuni 10 ml/kg/h.[34][35] Annuseid 2–5 μg/kg/min peetakse "neeru annusteks".[36] Nende väikeste doosidega dopamiin aktiveerib D1 retseptori, toimub veresoonte laiendamine, suureneb vere juurdevoolu neerudesse, jne.[37]

Vahepealsed annused, 5 kuni 10 μg/kg/min, on tuntud kui "kardiaalsed annused". Dopamiini kasutatakse patsientidel, kellel on šokk või südamepuudulikkus, et suurendada südame minutimahtu ja vererõhku.[37] Dopamiin hakkab mõjutama südant väiksemate doosidega, umbes 3 μg/kg/min veenisiseselt.[38]

Suured annused 10 kuni 20 μg/kg/min on "pressoorsed annused".[39] See annus põhjustab vasokonstriktsiooni, suurendab süsteemset vaskulaarset resistenstust ja suurendab vererõhku α1 retseptorite aktivatsiooni tõttu.[39]

Immunoregulatsioon[muuda | redigeeri lähteteksti]

T-lümfotsüütides ja monotsüütides on madal retseptorite ekspressioon. Mõõdukas ekspressioon on neutrofiilides ja eosinofiilides, kõrge ekspressioon B-rakkudes ja NK-rakkudes.[40] Dopamiin võib mõjutada ka immuunsüsteemi rakke põrnas, luuüdis ja vereringes.[41] Lisaks sünteesivad ja vabastavad dopamiini immuunsüsteemi rakud ise.[42][43]

Dopamiini toime teistele keharakkudele[muuda | redigeeri lähteteksti]

Rakukultuuridega seotud uuringud indikeerivad, et dopamiin indutseerib melanotsüütide apoptoosi.[44]

Viited[muuda | redigeeri lähteteksti]

  1. 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 Feldman, R. S., Meyer, J. S., Quenzer, L. F. (1997). Principles of Neuropsychopharmacology. Sunderland, Massachusetts, Sinauer Associates, Inc.
  2. 2,0 2,1 2,2 2,3 2,4 Siegel, G. J., Albers, R. W.,Brady S.,Price D. (2006). Basic Neurochemistry, 7th Ed. American Society for Neurochem New York, Raven Press
  3. http://www.encyclopedia.com/doc/1O87-ventraltegmentalarea.html Reference for VTA.
  4. Fahn, Stanley, "The History of Levodopa as it Pertains to Parkinson's disease," Movement Disorder Society’s 10th International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders on November 1, 2006, in Kyoto, Japan.
  5. (2001) "Carlsson and the discovery of dopamine". Trends in Pharmacological Sciences 22 (1): 46–47. 
  6. (2002) "Dopamine uptake through the norepinephrine transporter in brain regions with low levels of the dopamine transporter: evidence from knock-out mouse lines.". Journal of Neuroscience 22 (2): 389–95. PMID 11784783. 
  7. (2007) "Site-specific role of catechol-O-methyltransferase in dopamine overflow within prefrontal cortex and dorsal striatum.". Journal of Neuroscience 27 (38): 10196–209. 
  8. Girault J, Greengard P (2004). "The neurobiology of dopamine signaling". Arch Neurol 61 (5): 641–4. doi:10.1001/archneur.61.5.641. PMID 15148138. 
  9. "Beyond the Reward Pathway". Vaadatud 23.10.2009.
  10. 10,0 10,1 Diaz, Jaime. How Drugs Influence Behavior. Englewood Cliffs: Prentice Hall, 1996.
  11. Berridge KC. 2007. The debate over dopamine's role in reward: the case for incentive salience. Psychopharmacology 191:391-431
  12. http://medical-dictionary.thefreedictionary.com/Nigrostriatal+pathway
  13. Lambert M, Schimmelmann B, Karow A, Naber D (2003). "Subjective well-being and initial dysphoric reaction under antipsychotic drugs - concepts, measurement and clinical relevance". Pharmacopsychiatry 36 (Suppl 3): S181–90. 
  14. Raji Y, Ifabunmi SO, Akinsomisoye OS, Morakinyo AO, Oloyo AK (2005). "Gonadal Responses to Antipsychotic Drugs: Chlorpromazine and Thioridazine Reversibly Suppress Testicular Functions in Albino Rats". International Journal of Pharmacology 1 (3): 287–92. 
  15. (1984) "Effects of an intrathecal dopamine agonist, apomorphine, on thermal and chemical evoked noxious responses in rats". Brain Res. 296 (2 pages = 285–93). 
  16. (2004) "Opiate anti-nociception is attenuated following lesion of large dopamine neurons of the periaqueductal grey: critical role for D1 (not D2) dopamine receptors". Pain 110 (1-2): 205–14. 
  17. (1992) "Neurophysiological, pharmacological and behavioral evidence for medial thalamic mediation of cocaine-induced dopaminergic analgesia". Brain Res 572 (1-2): 216–23. 
  18. (1995) "The role of the basal ganglia in nociception and pain". Pain 60 (1): 3–38. 
  19. (1999) "The role of dopamine in the nucleus accumbens in analgesia". Life Sci. 65 (22): 2269–87. 
  20. (1999) "Dopamine reuptake inhibition in the rostral agranular insular cortex produces antinociception". J Neurosci 19 (10): 4169–79. 
  21. (2008) "Dopamine receptors in the anterior insular cortex modulate long-term nociception in the rat". Eur J Pain. 12 (5): 535–43. 
  22. (2004) "Dopamine and NMDA systems modulate long-term nociception in the rat anterior cingulate cortex". Pain 111 (1-2): 136–43. 
  23. (2001) "Role of the dopaminergic system in chronic pain -- a fluorodopa-PET study". Pain 90 (3): 257–60. 
  24. (2007) "Reduced presynaptic dopamine activity in fibromyalgia syndrome demonstrated with positron emission tomography: a pilot study". J Pain 8 (1): 51–8. 
  25. (2007) "Fibromyalgia patients show an abnormal dopamine response to pain". Eur J Neurosci 25 (12): 3576–82. 
  26. (2006) "Support for dopaminergic hypoactivity in restless legs syndrome: a PET study on D2-receptor binding". Brain 129 (Pt 8): 2017–28. 
  27. (2008) "Role of central dopamine in pain and analgesia". Expert Rev Neurother 8 (5): 781–97. 
  28. "A dynamic developmental theory of attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) predominantly hyperactive/impulsive and combined subtypes". Cambridge Journals. Vaadatud 20.04.2009.
  29. Merims D, Giladi N (2008). "Dopamine dysregulation syndrome, addiction and behavioral changes in Parkinson's disease". Parkinsonism Relat. Disord. 14 (4): 273–80. 
  30. "Disruption of gene interaction linked to schizophrenia". St. Jude Children's Research Hospital. Vaadatud 6.07.2006.
  31. http://www.williams.edu/imput/synapse/pages/IIIB5.htm
  32. http://bjp.rcpsych.org/cgi/content/full/181/4/271
  33. (1995) "Is clozapine selective for the dopamine D4 receptor?". Life Sciences 57 (18): PL275. 
  34. (2009) "Dopamine and angiotensin as renal counterregulatory systems controlling sodium balance". Current Opinion in Nephrology and Hypertension 18 (1): 28. 
  35. (2008) "Trafficking of Na-K-ATPase and dopamine receptor molecules induced by changes in intracellular sodium concentration of renal epithelial cells". AJP: Renal Physiology 295 (4): F1117. 
  36. "Renal Vasodilatory Action of Dopamine in Patients With Heart Failure: Magnitude of Effect and Site of Action". Circulation. 2008;117:200-205. Vaadatud 20.04.2009.
  37. 37,0 37,1 Shen, Howard (2008). Illustrated Pharmacology Memory Cards: PharMnemonics. Minireview, 8. ISBN 1-59541-101-1. 
  38. "Dopamine and Dextrose". Drugs.com. Vaadatud 20.04.2009.
  39. 39,0 39,1 (15 November 2009) Pharmacology for Health Professionals, 2nd, Elsevier Australia, 192. ISBN 9780729539296. Vaadatud 9 June 2011. 
  40. (2002) "Dopamine receptor expression on human T- and B-lymphocytes, monocytes, neutrophils, eosinophils and NK cells: a flow cytometric study". J Neuroimmunol 132 (1-2): 34–40. 
  41. (2000) "Dopamine, a neurotransmitter, influences the immune system". J Neuroimmunol 102 (2): 113–24. 
  42. (1994) "Discovery of endogenous catecholamines in lymphocytes and evidence for catecholamine regulation of lymphocyte function via an autocrine loop". Proc Natl Acad Sci U S A 91 (26): 12912–6. 
  43. (2007) "Human CD4+CD25+ regulatory T cells selectively express tyrosine hydroxylase and contain endogenous catecholamines subserving an autocrine/paracrine inhibitory functional loop.". Blood 109 (2): 632–42. 
  44. Chu CY, Liu YL, Chiu HC, Jee SH., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16704636 Dopamine-induced apoptosis in human melanocytes involves generation of reactive oxygen species. Lühikokkuvõte., Br J Dermatol. 2006 Jun;154(6):1071-9., veebiversioon (vaadatud 20.06.2014) (inglise keeles)