Mine sisu juurde

Inimese tüümus

Lisa lingid
Allikas: Vikipeedia

Inimese tüümus on lümfoidorgan harkelund ehk tüümus inimesel.

Tüümuse organogenees

[muuda | muuda lähteteksti]
 Pikemalt artiklis Thymus primordium
 Pikemalt artiklis Embrüonaalne tüümus

Inimeste üsasisese (prenataalse), üsavälise (postnataalse) ning noorukiea arenguetappidel teeb harkelund koos indiviidiga kaasa unikaalse ontogeneesi.

Indiviidi embrüonaalse tüümuse areng saab alguse juba raseduse esimesel trimestril spetsialiseerunud rakkude, tümotsüütide, näol.[1] 10. rasedusnädalaks on tümotsüüte tüümuses 95%.

Tümotsüütide migratsioon embrüo tüümusessse on valdavalt autonoomne protsess.

Köllikeri ja Hisi arvates formeerub elund epiteelist.[2]

Elund areneb lootel koos kõrvalkilpnäärmetega 3. ja 4. lõpusetasku endodermist[3]. Sellele järgneb mõlemale elundile spetsiifilise, algeks oleva rakukogumi moodustumine lootel, millele on iseloomulikud transkriptsioonifaktorite Foxn1 ja Gcm2 ekspressioon.

Kuni 6. rasedusnädalani on elund valdavalt epiteliaalne, kuid on omandanud kaudaalselt juba pikenenud kuju. 7. rasedusnädalal toimub aktiivne kattekoerakkude (epiteelirakk) paljunemine, rakud ekspresseerivad neuroendokriinseid retseptoreid, ja need migreeruvad ventraalselt.

 Pikemalt artiklis Tüümuse areng lootel

8. rasedusnädalast alates lahknevad kõrvalkilpnäärmed, tüümuse pooled hakkavad üksteise poole kasvama[4] ja ühinevad südamepaunaga ning moodustuma hakkab säsiosa. On arvatud, et hematopoeetilised pluripotentsed tüvirakud pre-T-rakud (CD45+CD34hiCD7+) on 8. nädalal tõenäoliselt jõudnud luuüdist migreeruda juba ka loote tüümuse algse rakukogumi epiteelirakkudesse. Lisaks on tüümuses tuvastavad CD45+CD34intCD7+ ja CD45+CD34lo/-CD7+ rakud. Enamik tüümusesiseseid tümotsüüte ei ekspresseeri CD4 ja CD8 (DN – double negative).[5]

10. nädalaks on loote tüümuse rakukogumil eristavad sagarad, tüümus ise kaalub ligi 0,1 grammi. 11. ja 12. nädalal on tuvastatavad küpsed T-rakkude antigeenid.

Makrofaagid sisenevad tüümuse säsisse alates 14. nädalast. 14. ja 16. nädala vahel migreeruvad küpsed tümotsüüdid tüümusest sekundaarsetesse lümfoidelunditesse.

Hassalli kehade moodustumise (ilmumise) kohta tüümuses on andmed varieeruvad, neid on tuvastatud 8.–16. rasedusnädalani.

Elund hakkab üsasiseselt talitlema alles pärast seda, kui tüümuse säsi ja koor, mille diferentseerumine algab siis, kui loode on 12-nädalane[6], on diferentseerunud ehk 17. rasedusnädala paiku.

Immunohistokeemiliste uuringute alusel on 20. rasedusnädalal (inglise 18. gestational weeks) tuvastatavad ensüümi türosiin hüdroksülaasi- positiivsed närvid.[7]

Tüümuse arengus mängivad rolli ka tulevase ema toitumis- ja joogiharjumused, nii sekkub tarbitud etanool loote tüümuse arengusse – takistades tüümuse epiteeli ja toimiva tüümuse mikrokeskkonna arengut nii, et T-rakkude koolitamine häirub ja see võib kaasa tuua T-rakulise immuunpuudulikkuse.[8]

Tüümus on enamikul ajaliselt sündinud vastsündinutel täielikult arenenud.

Tüümuse normaalne üsaväline areng toimub vastavuses kudede, rakkude ja elundi talitlusega ja väljendub elundi massi suurenemises, mis kestab 2. eluaastani. Vahepeal kaalutõus peatub, et alata uuesti vanuses 7–12.

Areng, steroidid ja nende retseptorid

[muuda | muuda lähteteksti]

Tüümuse arengut ja talitlust seostatakse ka steroidhormoonidega.

Uuringu alusel ei ole tänapäeval võimalik tuvastada nais- ja meeslootel erinevusi androgeeni retseptorite ekspressioonis, mis toimub ka tüümuses, läbi kogu raseduse.[9]

Molekulaarsed arengumehhanismid

[muuda | muuda lähteteksti]

Arvatakse, et olulist rolli 3. lõpusetasku organogeneesis mängivad Foxg1, retinoehappe signaalirajad ja fibrobasti kasvufaktor 8 (FGF8) signaalid.

Transkriptsioonifaktorid Foxg1, Isl1, Foxn1, Cited2, Eya1[10] ja Six.[4] ja Tbx1 (kromosoomis 22q11.2)[11] mis reguleerivad vastavate geenide transkriptsiooni moodustamaks tüümuse primordiumi. Transkriptsioonifaktorite suhted ja toimed pole seni veel selged.

Arvatakse, et tüümuse arenguks on vajalik Hox-Eya-Pax-Six-võrgustik.

Tüümuse Foxg1 ekspressiooniga primordiumis kaasneb kemokiini CCL25 komplekteerimine.

FoxN1 ekpspressiooni arenevas tüümuses reguleerivad Wnt signaalirajad.[12]

Embrüonaalne tüümus komplekteerib loote tümotsüütide (näiteks CD4-CD8-CD25-CD44+) migratsiooni esile kutsuvaid keemilisi signaalühendeid kemokiine: CCL21, CCL25, ja CXCL12.[13]

Inimese tüümuse anatoomia

[muuda | muuda lähteteksti]
Tüümuse levinud asend täiskasvanud inimesel
asend
harkelund paikneb inimestel enamasti rinnaku taga eesmises keskseinandis, nn trigonum thymicum'is[14] (tüümuse kolmnurk). Elundi alumine osa paikneb südamepauna peal, selle taha jäävad ülenev aort ja aordikaar. Elund on ühendatud rinnakuga sterno-hyoidei ja sterno-thyroidei lihastega. Kaelas paikneb elund hingetoru peal;
kirjeldus
paariline, sagarikulise ehitusega, sagarad on keskelt tüümuse isthmusega ühendatud nii, et moodustub H-tähe kuju (võimalikud ja normaalsed on ka teistsuguse kujuga), sagarad ja sagarikud kaetud sidekoelise tüümuse kihnuga;
kaal
vastsündinu harkelund kaalub keskmiselt 10–30 grammi ja kasvab 20–40 grammini lapse puberteedieaks ja alaneb 60. eluaastaks 10–15 grammile[15].

Tüümuse asend ja morfoloogia varieeruvad suuresti. Nii on mitmeid teateid kirurgiliselt oluliste anatoomiliste muutuste kohta nagu tüümuse asend kaelas ja mediastiinumis või mõlemas ning asendimuutuste kohta nagu tüümuse asend kilpnäärmes, kilpnäärme peal, accessory thymus, accessory cervical locations ning ebanormaalne kaela ja keskseinandi asend.

40-aastasel mehelaibal on tuvastatud üsna suur kahesagaraline tüümus, mis ulatus kilpnäärme alumisest osast kuni eesmise keskseinandi südamepaunani.[16]

Tüümuse kitsus

[muuda | muuda lähteteksti]
 Pikemalt artiklis Tüümuse kitsus

Tüümuse kitsuse (isthmus) all peetakse harilikult silmas kahesagaralise tüümuse sagaraid ühendavat sidekoest struktuuri[17], mida saab pidada ajutiseks struktuuriks, kuna tüümuselundi vananedes asendub kitsus rasvkoega.

Tüümuse koor

[muuda | muuda lähteteksti]
 Pikemalt artiklis Tüümuse koor

Tüümuse koor (cortex thymi) koosneb valdavas osas tümotsüütidest (lümfotsüüdid), sh T-tüvirakud, T-eelrakud, T-naiivsed rakud, makrofaagid, tüümuse dendriitrakud, tüümuse müoepiteelrakud (rakkudel oluline roll haigusliku seisundi müasteenia väljakujunemisel).

Väiksemal hulgal sisaldab tüümuse koor ka kattekoerakke ja algtugikoerakke. Kuigi arvuliselt vähemuses, moodustavad kattekoerakud koos algtugikoerakkudega tüümuse T-rakkude eluvõrgustiku.

Tüümuse koore rakud sisaldavad ja komplekteerivad koos ülejäänud organismi mikrokeskkonnaga määramatul hulgal mobiilseid osakesi, mis sisaldavad tsütokeratiini ja komplekteerivad desmosoomi võrgustiku, millesse on T-rakud tihedalt pakitud, eritavad: tümotaksiini tõmbamaks luuüdist T-tüvirakke tüümusse ja tümosiini, seerumi tüümuse faktorit ja tümopoietiini, kõik need komplekteeritakse naiivsetest T-rakkudest valmis T-rakkudeks.

Tüümuse koor on ka vere-tüümuse barjääriks, tagamaks valmimata T-rakkude positiivse ja negatiivse selektsiooni antigeenide vabas keskkonnas.

Tüümuse koe saarekesed

[muuda | muuda lähteteksti]
 Pikemalt artiklis Tüümuse koe saarekesed

Arvukaid tüümuse koe saarekesi (noduli thymici accessorii) võib esineda nii kaelas (nimetatakse ka 'kaela tüümuseks' cervical thymus, kuni 36%-l), vahelihases, kopsude parenhüümis ja mujalgi.[18]

Pole selge kas tüümuse koe saarekeste all võidakse silmas pidada ka aberrantset tüümusekude, mida võidakse tuvastada radioloogiliste uuringute ajal ja kuvada piltdiagnostika abiga või tuvastada ka operatsioonide käigus, kas kaelas, kopsuväratis või spatium retropharyngeum'is jm.[19]

Tüümuse kortikomedullaarne tsoon

[muuda | muuda lähteteksti]
 Pikemalt artiklis Tüümuse kortikomedullaarne tsoon

Tüümuse kortikomedullaarne tsoon on tüümuses funktsioneeriv veresoonte rohke piirkond mis eraldab tüümuse koort ja säsi.

Tüümuse parenhüüm

[muuda | muuda lähteteksti]
 Pikemalt artiklis Tüümuse parenhüüm

Tüümuse parenhüümi all peetakse silmas elundi talitlevat osa. Tüümuse parenhüümi ümbritseb tüümuse kihn, põrkad ja perivaskulaarsed ruumid.

Parenhüüm koosneb tüümuse epiteelkoest ja lümfirakkudest.

Tüümuse perivaskulaarsed ruumid

[muuda | muuda lähteteksti]
 Pikemalt artiklis Tüümuse perivaskulaarsed ruumid

Tüümuse perivaskulaarsed ruumid on paljudel selgroogsetel loomadel tüümuse funktsioneerivad sidekoe osad, mis paiknevad tüümuse kihnus.

Tüümuse sagarad

[muuda | muuda lähteteksti]
 Pikemalt artiklis Tüümuse sagarad

Tüümuselundil on kaks tüümuse sagarat – vasak (lobus sinister) ja parem (lobus dexter). Iga sagar koosneb tüümuse koorest ja tüümuse säsist, mis on varustatud rikkaliku vere- ja lümfisoonte võrgustikuga.

Mõlema tüümuse sagara ülemine tipp ulatub kaela ning on ühendatud thyrothymic ligament'iga kilpnäärme vastava sagara alumise otsaga.

Tüümuse sagarad on kaetud sidekoelise tüümuse kihnuga. Kihnust lähtuvad vaheseinad jaotavad elundi tüümuse sagarikeks.[20]

Inimestel võidakse normaalseks pidada ka vahelmise tüümuse sagara olemasolu.

Tüümuse sagara õõnsused

[muuda | muuda lähteteksti]

De Graaf (1671), Bartholinus (1673), Vernois (1740) jmt autorid on kirjeldanud tüümuse sagarikes olevaid õõnsusi (õõneselund).[21]

Tüümuse sagarikud

[muuda | muuda lähteteksti]
 Pikemalt artiklis Tüümuse sagarikud

Tüümuse sagarikud on paljudel selgroogsetel loomadel tüümuse kihnust lähtuvad tüümusekoe struktuurid, mis ei hõlma tüümuse säsi. Tüümuse sagarikud koosnevad tüümuse sagariku koorest, tüümuse sagariku kortikomedullaarsest tsoonist, tüümuse sagariku säsist ja tüümuse sagariku perivaskulaarsetest ruumidest.

Tüümuse strooma

[muuda | muuda lähteteksti]
 Pikemalt artiklis Tüümuse strooma

Tüümuse strooma areneb embrüogeneesis tüümuse primordiumist.

Strooma koosneb tüümuse epiteelist, fibroblastidest, dendriitrakkudest ja tüümuse makrofaagidest.

Tüümuse strooma kontrollib tümotsüütide paljunemist, diferentseerumist ja selektsiooni.

Tüümuse säsi

[muuda | muuda lähteteksti]
 Pikemalt artiklis Tüümuse säsi

Tüümuse säsiks (medulla thymi) nimetatakse paljudel selgroogsetel loomadel tüümuse sagarikes eristatavat osa, milles on tuvastatavad Hassalli kehad ja väheses koguses ka tümotsüüdid ja mida eraldab tüümuse koorest veresoonte rohke tüümuse kortikomedullaarne tsoon.

Inimese tüümuse füsioloogia

[muuda | muuda lähteteksti]
 Pikemalt artiklis Tüümuse füsioloogia

Tüümuse funktsiooniks on rakulise immunoloogilise kaitse tagamine ning organismi varustamine tänapäeval veel jäljendamatute funktsioonidega T-rakkude populatsioonide ja MHC klassi II tüümuse koesobivusantigeenidega, aga ka lümfotsüütide koolitamise kontrollimine, osalemine suguelundite arengus ja mitmetes endokriinsetes funktsioonides ning patoloogiaga seotud protsessides.

Tüümuses ei toimu lümfi filtratsiooni.

Sir Astley Cooper ("The Anatomy of the Thymus Gland, with numerous plates" (1832) arvas, et näärme funktsioonid lootel võivad olla seotud tema eksistentsi ja kasvuga.[22]

1845. aastal eemaldas Restelli tüümuse (extirpating thymus) koertelt, lammastelt ja vasikatelt, püüdes uurida sel viisil tüümuse funktsioone.

Sir John Simon (1816–1904) seostas tüümuse funktsioone kopsude ja verega ("hingamine") ("A physiological essay on the thymus gland.", 1845).

Friedleben uuris toitumise mõju koertele – nälgimine vähendas tüümuse mõõtmeid ja segatoit suurendas tüümuse rasva. Friedleben kirjeldas ka tüümuse eemaldamise järgseid muutusi veres: vähesed muutused erütrotsüütide hulgas ja suurenenud leukotsüütide arv ("Thoma-Zeiss Instruments").

Dr Charles Ghika ("Étude sur le thymus", 1901) arvates on tüümus seostatav peamiselt verega ning et see on sisesekretsiooninääre, mis soodustab kasvu ja toitumist.

Tüümuse migratsioon

[muuda | muuda lähteteksti]
 Pikemalt artiklis Tüümuse migratsioon

Tüümuse migratsiooni all peetakse silmas arenemisjärgus oleva tüümuse primordiumi liikumist (eemaldumist) tekkekohast (3. ja 4. lõpusetasku) kaudaalselt tulevasse asukohta rinnakus.

Tüümuse migratsiooni täpsed molekulaartasandi signaalirajad, geenid, ensüümid, valgud jpt molekulid on uurimise all ning täpseid mehhanisme ja osalejaid seni veel ei tunta.

Migratsioonil ekspresseeritakse cadherin-1.

Arvatakse, et migratsiooni võimaldab vastavate rakkude apoptoos ja tüümus järgneb arteritele. Kui rakukogum on kohale liikunud saab alata LPC (lymphoid progenitor cells) rakkude laineliselt esinev sisseränne.

Häiretega tüümuse migratsioonis seostatakse ektoopilisi tüümuse kudesid terve migratsiooniraja ulatuses aga ka kõrvalkilpnäärmete paiknemist tüümuses.

Ealine taandareng

[muuda | muuda lähteteksti]
 Pikemalt artiklis Tüümuse taandareng

Tüümuse taandareng ehk tüümuse involutsioon on tüümusega sündinud loomadel valdavalt normaalne füsioloogiline protsess, mille täpseid põhjuseid ei tunta. Levinud on kaks teooriat : seda protsessi juhivad kas metaboolsed või immunoloogilised tegurid.

Tüümuse involutsiooni võib olla kas tümotsüütide (apoptootiline protsess) või tüümuse epiteelirakkude (nakkuse ja raseduse indutseeritud involutsioon) vahendatud.

Liigid

[muuda | muuda lähteteksti]

Hammar eristas tüümuse involutsioonil kahte liiki: akzidentelle ja ealist involutsiooni.[23]

Tänapäeval eristatakse ealist involutsiooni, sh suguhormoonide poolt esile kutsutud ja altervatiivina ka adipotsüütide hõivest indutseeritud involutsiooni, nakkuse indutseeritud ja rasedusest tingitud ja stressi-vahendatud involutsiooni.

Tüümuse ealine involutsioon
[muuda | muuda lähteteksti]

Tüümuse normaalse involutsiooni korral muutub tüümuselund mõõtmetelt väiksemaks, sellega kaasnevad ka mitmed talitluslikud ja molekulaartasandi muutused – näiteks tümotsüütide populatsioonide kahanemine koore ja säsi alas, naiivsete CD4+ T rakkude vähenemine migreerumise tõttu perifeersete lümfoidelunditesse (naiivsete ehk aktiveerimata), proinflammatoorsete tsütokiinide nagu tüümuse IL-6 taseme tõus jm, mille täpseid mehhanisme ja tegureid seni veel ei tunta.

Lapseeas koosneb elund sagaratest, sagarikkudest ja folliikulitest (epiteliaalse ja lümfaatilise koe kombinatsioon), suguküpsuse saabudes tekivad aga sidekoeväädid ja tüümuse parenhüüm väheneb, täiskasvanueas on rohkelt rasvkoe laadset vahekude ja vähesed folliikulid.[24]

Samal ajal, alates teisest eluaastast (mõnede autorite arvates alates sünnist) kuni kümnenda eluaastani tüümusekude atrofeerub 3–5% aastas (I faas). II faasi ajal 10.–25. eluaastani toimub taandareng tüümuse adipotsüütide infiltreerumise läbi säsisse. III faasi ajal, mis kestab 25.–40. eluaastani, jätkub tüümuse taandareng (kuni 5% aastas) – adipotsüüdid vallutavad tüümuse koore. IV faasi, mis algab pärast 40. eluaastat ja kestab surmani, väheneb involutsiooni määr kuni 0,1% aastas.[25]

50. eluaastaks moodustab elundi nii tüümuse perivaskulaarsete ruumide vahel oleva kui ka põhikoe massi rasv (80%) ja normaalse füsioloogia korral talitlevad koed läbivad ealisele taandarengule omase protsessi. Taandarengu kutsuvad esile mitmed suguhormoonid ja tüümuse hormoonid, kuid selles osalevad ka tsütokiinid.[26]

Tüümus on ka täiskasvanud inimesel võimeline lümfisüsteemi homöostaasi tugeva häirumise korral (nt elundite siirdamise järgselt) komplekteerima ja väljastama teatud komplekti T-rakke.

Arvatakse, et tüümuse koed ja rakud peaksid elaval inimesel lakkama talitlemast 120 aasta vanuselt.[27]

Arvatakse, et taandarenev tüümus, mida iseloomustavad tüümuse kudede kahanemine ja tüümuse rakkude funktsioonide muutumine, mis mõjutab nii nende paljunemist, apoptoosi, migratsiooni kui diferentseerumist jm, indikeerib lümfoid(-immuun)süsteemi vananemist.[28]

Suguhormoonidest tingitud taandareng
[muuda | muuda lähteteksti]

Suguhormoonide esile kutsutud tüümuse taandarengut kirjeldatakse kui tüümuse ealise involutsiooni liiki, millega seostatakse nii nais- (östrogeenid) kui meessuguhormoone (androgeenid) ja mida vahendavad tüümuse epiteelirakud. Tüümuse epiteelirakkude androgeen/östrogeeni retseptorite ekspressiooni peetakse vajalikuks nii tüümuse arengul kui involutsioonil.

On mitmeid loomkatselisi tõendeid selle kohta, et suguhormoonid mõjutavad tüümuse taandarengut kuid on ka tõendeid selle kohta, et involutsioon ei ole otseselt nende hormoonide indutseeritud.

Adipotsüütide hõivest tingitud taandareng
[muuda | muuda lähteteksti]

Adipotsüütide infiltratsioonist tingitud tüümuse taandarengut kirjeldatakse kui tüümuse ealise involutsiooni alternatiivset mudelit, millega seostatakse adipotsüütide kuhjumist tüümusse. Adipotsüütide vahendatud tüümuse involutsioon on tõenäoliselt mitmeteguriline.

Tüümuse adipotsüüdid arenevad tüümuse fibroblastide arvelt ja kaovad ära ka mitmed positiivsed tegurid nagu SCF, FGF7, FGF10 ja VEGF.

Tüümuse adipotsüüdid toodavad tüümust supresseerivaid faktoreid, nagu LIF, onkostatiin M (OSM), IL-6, suguhormoone ja steroide.

Rasedusest tingitud taandareng
[muuda | muuda lähteteksti]

Raseduse esile kutsutud tüümuse taandarengut on märgatud raseduse ajal, mil tüümuse rakupopulatsioon ajutiselt väheneb, tüümuse funktsioonid jäävad toimivaks ning ulatuslikku apoptoosi pole täheldatud. Arvatakse, et siin on tegu tüümuse epiteelirakkude ja hormoonisignaalidega – suguhormoonidele lisaks ka gonadotropiini-vabastajahormoon (GnRH).

Nakkusest tingitud involutsioon
[muuda | muuda lähteteksti]

Tüümus on väga dünaamiline elund ja reageerib mitmetele patogeenidega nakatumisele akuutse involutsiooniga. Selle protsessi täpseid mehhanisme ei tunta; arvatakse, et selle võivad esile kutsuda nii tüümuse epiteelirakud kui ka tümotsüütide suurem suremine.

Stressi-vahendatud involutsioon
[muuda | muuda lähteteksti]

Stressi-vahendatud tüümuse involutsiooni hulka arvatakse mitmetest teguritest põhjustatud tüümuse involutsioon (atroopia), milles osalevad tümotsüüdid ja mille tulemusel muutub tüümus 'ebanormaalseks'.

Seda võivad põhjustada stress, nälgimine, põletik ja vähk[29] ja alatoitumus.

Hapniku tarbimine

[muuda | muuda lähteteksti]

Immunoloogiline sünaps

[muuda | muuda lähteteksti]

Uurijatel ei ole tänapäeval õnnestunud saada pilti tümotsüütide ja antigeene esitlevate rakkude suhtlemisest, mida kirjeldatakse kui immunoloogilist sünapsi.

Tüümuse ööpäevarütm

[muuda | muuda lähteteksti]
 Pikemalt artiklis Tüümuse ööpäevarütm

Arvatakse, et tüümuse tsirkaadirütmid (ka neuroendokriinsed rütmid) sarnanevad munandite omadega.

Tsükliliselt ekspresseeritakse mitmeid clock-geene.

Tüümuse seneskents

[muuda | muuda lähteteksti]
 Pikemalt artiklis Tüümuse seneskents

Tüümuse vananemine algab II faasi ajal – puberteedieast alates ja sel ajal toimub elundi epiteelkoe taandareng adipotsüütide infiltreerumise läbi.[30]

39. südameoperatsiooni üle elanud patsientide tüümuse kudesid uurides tuvastasid uurijad lümfirakkude populatsioonis arvulisi muutusi, kuid rakkude koosseis oli uurijate arvates samaks jäänud.[31]

Osade uurijate arvates võib rasvumus (RHK-10 [E66]) tüümuse vananemist kiirendada.[32]

Inimese tüümuse geneetika

[muuda | muuda lähteteksti]
 Pikemalt artiklis Tüümuse geneetika
  • AIFM1, AIRE, bcl-2, CD4, CD8, CDC2, CDC25A, CDK4, Coronin-1A, CTLA-4, CYP2U1, Epsteini-Barri viiruse genoom (tüümuse teatud patoloogiliste seisundite korral[33], E2F1, FOXN1, FOXP3[34], HOXA3, HSPE1
  • Ikaros geen[35], IL1A, IL1B, LGALS1, LGALS3, PAX1, PAX9, PCTK2, PDCD1, polioviiruse geenid, Tbata, VEGF geen[36]

Inimese tüümuse histoloogia

[muuda | muuda lähteteksti]
 Pikemalt artiklis Tüümuse histoloogia
Inimese tüümuse histoloogiline kujutis: tüümuse kihn (1), tüümuse koor (2), tüümuse säsi (3), Hassalli kehad (4), tüümuse sidekoest vaheseinad (Bindegewebssepten) (5).

Tüümus koosneb teadaolevalt kahest histoloogilisest üksusest: thymic epithelial space (see koosneb tüümuse koorest ja säsist) ja tüümuse perivaskulaarsetest ruumidest (paiknevad tüümuse kihnus).

Inimese tüümuse tsütoloogia

[muuda | muuda lähteteksti]

Tüümuse rakupopulatsioon on varieeruv, see muutub märkimisväärselt pärast kiiritusravi, nälgimist ja ka mitmete haiguslike seisundite korral.

  • early thymocyte progenitors (ETPs)
  • neuroendokriinsed rakud

Hassalli kehad

[muuda | muuda lähteteksti]
 Pikemalt artiklis Hassalli kehad

Inimeste Hassalli kehad ekspresseerivad tüümuse stromaalset lümfopoetiini (TSLP). Inimese tüümuse stromaalne lümfopoetiin aktiveerib CD11c- positiivseid tüümuse dendriitrakke ekspresseerimaks rohkelt CD80 ja CD86, mille tulemusel suudavad nimetatud rakud indutseerida CD4+CD8-CD25- tüümuse T-rakkude paljunemist ja diferentseerumist CD4+CD25+FOXP3+ regulatoorseteks T-rakkudeks.[37]

Lümfoidkoe arengut mõjutavad rakud

[muuda | muuda lähteteksti]
 Pikemalt artiklis Lümfoidkoe arengut mõjutavad rakud

Tüümuse lümfoidkoe arengut mõjutavate rakkude funktsioonideks loetakse tüümuse central tolerance regulatsiooni, esmaste ja sekundaarsete lümfoikudede arengus osalemist. Nende rakkude funktsioon esmaste lümfoidkudede arengus seisneb näiteks tüümuse säsi epiteelirakkude teatud antigeenide ekspressiooni regulatsioonis.

Embrüonaalseid tüümuse LTi rakke on tuvastatud tüümuses E14. alates.

Täiskasvanu tüümuse LTi rakke on tuvastatud tüümuses tüümuse B- ja T-rakkude lähedal.[38]

'Natural Th17'

[muuda | muuda lähteteksti]
 Pikemalt artiklis Thymic Th17

Tüümuse Th17 (nTh17) rakud sünteesivad IL-17 ja ekspresseerivad teatud T-rakkude retseptoreid.[39]</ref>

Neural crest (NC)-derived cells

[muuda | muuda lähteteksti]
 Pikemalt artiklis Neural crest derived cells

NCC-d migreeruvad neelu piirkonda ja 3. lõpusetasku piirkonda ja mesenhüümi rakkudena moodustavad tüümuse kihnu.

Aastatel 1980–2000 arvati, et tüümuselundi arengus mängivad olulist rolli NCC-rakud. Seni pole nende rakkude täpseid funktsioone arenevas tüümuses õnnestunud välja selgitada.

Thymic pericytes

[muuda | muuda lähteteksti]

Tümotsüüdid

[muuda | muuda lähteteksti]
 Pikemalt artiklis Tümotsüüdid

Inimese normaalne tüümus sisaldab, varieeruva küpsustasemega T-rakkude populatsioone (sh prothymocyte), neid nimetatakse tümotsüütideks.

Enamiku tüümuses ringlevate tümotsüütide apoptoos toimub tüümuses endas (in situ).[40] Selle ülesandeks on T-rakkude homöostaasi ja immunotolerantsuse tagamine.

  • Ebaküpsed tümotsüüdid, ka topeltnegatiivsed tümotsüüdid (CD4-CD8-) – ei ekspresseeri T-rakkude retseptoreid, CD4 ja CD 8 molekule, need rakud enamasti liiguvad apoptoosi;
  • Küpsed tümotsüüdid, ka topeltpositiivsed tümotsüüdid (CD4+CD8+) – ekspresseerivad T-rakkude retseptoreid, CD4 ja CD 8 molekule, need rakud ei liigu programmeeritud rakusurma poole.
Migratsioon (liikuvus)
[muuda | muuda lähteteksti]

Tümotsüütide migratsioon on bioloogiline protsess, kus eri arengujärkudes tümotsüüdid liiguvad tüümusesisestes anatoomilistes struktuurides (koor, säsi), teevad läbi rea muutusi (varustatakse näiteks spetsiifilistele funktsioonidele vastavate retseptoritega rakumembraanil) ning väljuvad tüümusest.

Nimetatud protsessi võidakse kirjeldada ka tüümuse lümfotsüütide migratsioonina, ebaküpsete T-lümfotsüütide, ebaküpsete T-rakkude migratsiooni ja T-rakkude koolitamisena.

Selle liikuvuse molekulaarseid mehhanisme, signaale ja osalejaid tänapäeval ei tunta. Arvatakse, et siin mängivad rolli osad G-valguga seotud retseptorid.

SEMA3F, NRP2, ekstratsellulaarse maatriksi (ECM) valgud ja mitmed kemokiinid osalevad tümotsüütide migratsioonis.

Uuringute kohaselt on erineva arenguastmega tümotsüüdid väga liikuvad rakud, nad migreeruvad tüümusse ja mitmete kemokiinide toimel tüümuse histoloogilistesse üksustesse ning hiljem koolitatutena tüümusest välja. Migratsioon tüümuses sisaldab selektsiooni, diferentseerumist ja paljunemist.

Topelt positiivsete tümotsüütide migratsioon tüümuse koores toimub osade autorite arvates koore sees paiknevate rakkudega suheldes, teiste arvates on rakkude liikumine juhuslik.

Tümotsüütide liikumiskiirus on varieeruv 3–8 μm/min (MRlo). Liikumist võivad blokeerida teised rakud.

Tümotsüütide diferentseerumine
[muuda | muuda lähteteksti]

Tümotsüütide diferentseerumine on protsess, millega kaasneb rakkude arvukuse suurenemine, positiivne selektsioon koores ja negatiivne selektsioon säsis.

Positiivse selektsiooni tulemina migreeruvad single positive (SP) tümotsüüdid tüümuse säsisse ning läbivad seal negatiivse selektsiooni, mille käigus püütakse elimineerida autoimmuunsust põhjustavaid T-rakke.

Protsess võib toimuda tümotsüütide, tüümuse epiteelirakkude ja MHC vaheliste signalisatsiooniradade kaudu; neile võivad lisanduda ka dendriitrakud ja makrofaagid ning tüümuse müoepiteelrakud.

Arvatakse, et diferentseerumise tulemusel liiguvad veresoonte kaudu perifeersetesse immuunsüsteemi osadesse CD4+ ehk T-abistajarakud ja CD8+ T-rakud ehk T-tappurrakud.

Tümotsüütide apoptoos
[muuda | muuda lähteteksti]

Tümotsüütide apoptoosis mängivad rolli näiteks Cdk2 (ensüüm), Bcl-2 (valk), Mcl-1, kaspaasid (kaspaas-3 (Cpp32), kaspaas-8, kaspaas-2 (nedd2) jt ensüümid).

Autoreaktiivsed tümotsüüdid

[muuda | muuda lähteteksti]

Kui autoreaktiivseid tümotsüüte tüümuses ei taba surm, siis võivad nad osaleda autoimmuunhaiguste patogeneesis.

Prothymocyte
[muuda | muuda lähteteksti]
 Pikemalt artiklis Prothymocyte

Nende tüümuse väliste rakkude täpsed migratsioonirajad ja päritolu on vaidluse all. Arvatakse, et need rakud diferentseeruvad tümotsüütideks ja T-rakkudeks.[41]

Rakud saabuvad tüümusse suuremate soonte sees, ringlevad elundis koore ja säsi alas ning väljuvad elundist koolituse läbinuna samuti soonte kaudu.

Tüümuse adipotsüüdid

[muuda | muuda lähteteksti]
 Pikemalt artiklis Tüümuse adipotsüüdid

Tüümuse adipotsüüdid on tüümuses adipogeneesi tulemusel tekkivad adipotsüüdid. Tüümuse adipotsüütide tekke kiirenemisega seostatakse mitmeid anatoomilisi ja füsioloogilisi muutusi, näiteks tümotsüütide arengu aeglustumist ja immunoseneskentsi.

Suguküpsuse saabudes tekivad tüümuses sidekoeväädid ja täiskasvanueas on rohkelt rasvkoe laadset vahekude.[42]

Tüümusekoe atrofeerumise II faasi ajal, 10.–25. eluaastani, toimub elundi taandareng tüümuse adipotsüütide (tüümuse adipogeneesi kiirenemine) infiltreerumise läbi säsisse. III faasi ajal, mis kestab 25.–40. eluaastani, jätkub tüümuse taandareng (kuni 5% aastas) – adipotsüüdid vallutavad tüümuse koore.

Magnetresonantstomograafia piltdiadnostika indikeerib, et 45. eluaastaks võibki tüümus normaalse metabolismiga inimestel olla asendunud rasvkoega.[43]

Molekulaarsel tasandil seostatakse tüümuse adipotsüütide infiltratsiooni tüümuse säsisse ja tüümuse involutsiooniga ka leptiini, SCF-i (stem cell factor), FGF7-t (keratinocyte growth factor- valk), FGF10-t (fibroblast growth factor 10- valk), jVEGF-i (vascular endothelial growth factor) jt faktoreid.

Tüümuse adipotsüüdid toodavad tüümuse toimimise supressiooniks mitmeid faktoreid, nagu LIF (leukemia inhibitory factor), OSM (oncostatin M-valk), interleukiin-6, steroide (sh suguhormoone).[44]

Tüümuse adipotsüütide funktsioonid on seni veel teadmata.[45]

Tüümuse B-rakud

[muuda | muuda lähteteksti]
 Pikemalt artiklis Tüümuse B-rakud

Inimese normaalne tüümuse säsi sisaldab, peamiselt Hasalli kehade läheduses, varieeruva suurusega populatsiooni (näiteks 33 ± 4,8%) tüümuse B-rakke, kuid nende päritolu ja funktsioonid on ebaselged.[46][47]

Tüümuse B-rakud ekspresseerivad tsütoplasma immunoglobuliine IgD, IgM ja IgG-d, väga harva ka IgA-d.

Tüümuse B-rakke kirjeldasid Isaacson jt 1987. aastal, kasutades immunohistokeemia uurimismeetodeid.

Tüümuse B-rakud on tuvastatud loote, vastsündinu ja täiskasvanu tüümuses.[48][49][50]

Tüümuse dendriitrakud

[muuda | muuda lähteteksti]
 Pikemalt artiklis Tüümuse dendriitrakud

Inimese normaalne tüümus sisaldab, peamiselt säsiosas ja tüümuse kortikomedullaarse tsooni läheduses, teatud populatsioon ja alampopulatsioonid tüümuse dendtriitrakke. Inimese (ka hiire) tüümuses on tuvastatud 3 tüümuse dendriitrakkude alampopulatsiooni.

Arvatakse, et tüümuse dendriitrakud (lüh tDC) pärinevad luuüdist ja osalevad isereageerivate T-rakkude 'eliminatsioonis'[51] ja võib-olla ka tümotsüütide arengus.

Tüümuse Langerhansi rakud
[muuda | muuda lähteteksti]
 Pikemalt artiklis Langerhansi rakud

Langerhansi rakud on tuvastatud nii normaalses tüümuses aga ka tüümuse Langerhansi rakkude histiotsütoosiga.[52]

Tüümuse epiteelirakud

[muuda | muuda lähteteksti]
 Pikemalt artiklis Tüümuse epiteelirakud

Tüümuse epiteelirakud(inglise keeles thymic epithelial cells) on paljude selgroogsete valdavalt tüümuse mikrokeskkonna toeskoes leiduv ja toimiv rakutüüp.

Tüümuse epiteelirakud diferentseeruvad tüümuse epiteeli ühistest eellasrakkudest (tüvirakkudest) (common thymic epithelial progenitor/stem cells; TEPCs) tüümuse koore epiteelirakkudeks (cTECs) ja tüümuse säsi epiteelirakkudeks (mTECs).

Tüümuse histiotsüüdid

[muuda | muuda lähteteksti]
 Pikemalt artiklis Tüümuse histiotsüüdid

Inimese normaalne tüümus sisaldab tüümuse histiotsüüte, nende funktsioonid on seni veel teadmata.

Tüümuse loomulikud tappurrakud

[muuda | muuda lähteteksti]
 Pikemalt artiklis Tüümuse loomulikud tappurrakud

Arvatakse, et tüümuse loomulikud tappurrakud vajavad arenguks kehasisest tüümust. Nende rakkude päritolu pole seni veel selge.

In vitro tümotsüütide uuringud indikeerivad, et topelt negatiivsed (CD4-CD8-, DN) tümotsüüdid võivad tüümuse loomulikeks tappurrakkudeks diferentseeruda. Kuid need rakud võivad ka luuüdist pärineda.

Tüümuse makrofaagid

[muuda | muuda lähteteksti]
 Pikemalt artiklis Tüümuse makrofaagid

Inimese normaalne tüümus sisaldab lisaks tüümuse makrofaagidele ka makrofaage, mis migreeruvad tüümusse teiste elundite struktuuridest[53], näiteks luuüdist.

Osade raskekujulist müasteeniat põdevate müasteenikute tüümuses on tuvastatud polioviirusega nakatunud makrofaage.[54]

Tüümuse mälu-T-rakud

[muuda | muuda lähteteksti]
 Pikemalt artiklis Tüümuse mälu-T-rakud

Koe (resident) CD8(+) mälu-T-rakkude (TRM) migratsioon ja/või areng tüümuses on lõpuni uurimata. Osade autorite arvates migreeruvad mälu-T-rakud tüümusse (tsentraalne) ja teiste arvates diferentseeruvad nimetatud rakud elundis endas (lokaalne immuunsus).[55]

Arvatakse, et need rakud varustatakse spetsiifiliste retseptoritega elundis ringlevate signaalainete ja tsütokiinide ja immuunmälu toimel, mis käivitavad immuuntekkelisi (immuuntekkelised hoiatussignaalid) protsesse.

Osade uurijate arvates võivad algselt tüümusetekkelised rakud signaalsüsteemide toimel (viiruseosakeste olemasolu jt) elundisse tagasi pöörduda.

Thymic myeloid cells

[muuda | muuda lähteteksti]
Tüümuse eosinofiilsed rakud
[muuda | muuda lähteteksti]
 Pikemalt artiklis Tüümuse eosinofiilsed rakud

Inimese tüümuse säsi ja tüümuse sagarate vahelised vaheseinad (põrkad), eriti alla viie aasta vanustel lastel, sisaldavad eosinofiilsete rakkude eelkursoreid, nagu promyelocytes, myelocytes ja metamyelocytes.[56]

Eosinofiile on tuvastatud ka tüümuse kortikomedullaarses tsoonis ja tüümuse koores.

Eosinofiilsed rakupopulatsioonid võivad moodustada kuni 2% tüümuse rakkudest.

Tüümuse eosinofiilsete rakupopulatsioonide ülesanne pole seni veel selge. Arvatakse, et neid rakke saab seostada mitte üksnes põletikuliste protsessidega, vaid ka T-rakkude arengu, apoptootiliste rakkude eemaldamise, antigeenide esitlemise, tsütokiinide ekspresseerimisega[57] ja immuunsüsteemi homöostaasi tagamisega.

Tüümuse fibroblastid

[muuda | muuda lähteteksti]
 Pikemalt artiklis Tüümuse fibroblastid

Tüümusekoe uuringud indikeerivad, et tüümus võib sisaldada tüümuse fibroblaste.[58]

Thymic myeoid cells

[muuda | muuda lähteteksti]
 Pikemalt artiklis Tüümuse müoidrakud

Inimese normaalne tüümuse säsi sisaldab tüümuse müoidrakke, mille osad näitajad sarnanevad tüümuse epiteelirakkude omadega, ja arvatakse, et nende funktsiooniks on tümotsüütide kaitse apoptoosi eest.

Tüümuse müoidrakke kirjeldas Mayer 1888. aastal.

Tüümuse müoidrakkude päritolu on vaidluse all. Nende rakkude histopatoloogiaga seostatakse müasteeniat.[59]

Tüümus ja neutrofiilid

[muuda | muuda lähteteksti]
 Pikemalt artiklis Neutrofiilid

Inimese tüümus sisaldab neutrofiile, kuid nende täpne päritolu ja funktsioonid on seni veel teadmata.

Neutrofiilide massilist infiltratsiooni tüümusse on tuvastatud pärast kogu keha kiiritamist röntgenikiirgusega.[60]

Tüümuse nuumrakud

[muuda | muuda lähteteksti]
 Pikemalt artiklis Tüümuse nuumrakud

Inimese tüümus sisaldab tüümuse nuumrakke (mastotsüüte), kuid nende täpne päritolu ja funktsioonid on seni veel teadmata.

Tüümuse nuumrakud on tuvastatud tüümuse sidekoelistes struktuurides, nagu tüümuse kihn ja sellest lähtuvad vaheseinad mis jaotavad elundi sagarikeks.

Thymic nurse cells

[muuda | muuda lähteteksti]
 Pikemalt artiklis Thymic nurse cells

Thymic nurse cells (TNC-d) isoleerisid Wekerle ja Ketelson in vitro normaalse hiire tüümuse kudedest 1980. aastal, hiljem ka kalade, konnade, kanade, lammaste, sigade, rottide ja inimese tüümuses.[61]

Nende rakkude olemasolu on vaatamata in vivo kinnitatusele vaidluse all.

Need suured lümfoepiteliaalsed rakukompleksid liigitatakse tüümuse epiteelirakkude hulka ja neid leidub tüümuse koores.

TNC-d suhtlevad T-rakkude vastavate populatsioonidega, näit luuüdist migreeruvate T-rakkude eelkursoritega. TNC-d mängivad olulist rolli tümotsüütide koolitamisel ja diferentseerumisel.[62]

Rakud võivad ekspresseerida keratiini ja nende tsütoplasma võib sisaldada mitmeid tümotsüüte (kuni 200)[63], mis on metaboolselt aktiivsed ja on ümbritsetud membraaniga.

TNC-de membraanides on tuvastatud tsütoplasma organelle, nagu mitokondrid, Golgi kompleks ja lüsosoomid.

TNC-del on võime antigeene esitleda ja töödelda.[64]

Tüümuse regulatoorsed T-rakud

[muuda | muuda lähteteksti]
 Pikemalt artiklis Tüümuse regulatoorsed T-rakud

Tüümuse regulatoorsed T-rakud reguleerivad oma keha antigeenide, allergeenide, mitmete infektsioonide ja kasvajatega seotud immuunvastuseid.[65][66]

Enamik CD4+ Foxp3+ regulatoorseid T (Treg) rakke luuakse tüümuse sees tõenäoliselt tümotsüütidest.

Lümfopoees tüümuses ja lümfirakkude elukaar

[muuda | muuda lähteteksti]

Tüümuses toimub aktiivne lümfopoees. Enamiku (99%) tüümuses toodetud rakkude elukaar normaalseks peetavatel loomadel on 3–4 päeva, ülejäänud arvatakse migreeruvat teisestesse lümfoidelunditesse.[67]

Viited

[muuda | muuda lähteteksti]
  1. ↑ "Inimese füsioloogia ja anatoomia", 250:2011
  2. ↑ J. BEARD, THE TRUE FUNCTION OF THE THYMUS, UNIVERSITY LECTURER IN COMPARATIVE EMBRYOLOGY, EDINBURGH, The Lancet, 21. jaanuar 1899, (vaadatud 12.09.2014)
  3. ↑ Arne Lepp. "Inimese anatoomia, I osa. Liikumisaparaat, siseelundid", Tartu Ülikooli Kirjastus, lk 334, 2013, ISBN 978-9949-32-239-8.
  4. ↑ 4,0 4,1 Thymus Development, (vaadatud 15.09.2014)
  5. ↑ Reidar Andreson, Biotehnoloogia magistrant I, Lümfotsüütide diferentseerumise mehhanismid., (vaadatud 16.09.2014)
  6. ↑ Human Embryology, Module 17.2 Lymphatic tissue, Thymus, (vaadatud 12.09.2014)
  7. ↑ Valsamo K. Anagnostou, Ipatia Doussis-Anagnostopoulou, Dina G. Tiniakos, Despina Karandrea, Emmanouil Agapitos, Petros Karakitsos, Christos Kittas, Ontogeny of Intrinsic Innervation in the Human Thymus and Spleen[alaline kõdulink], doi: 10.1369/jhc.6A7168.2007J, Histochem Cytochem, August 2007, 55. väljaanne, nr 8, lk 813–820, (vaadatud 4.10.2014)
  8. ↑ Michael W. Miller, https://books.google.ee/books?id=jfjIYaBjURcC&pg=PA170&lpg=PA170&dq=ethanol+and+fetus+thymus&source=bl&ots=dKp5CLihug&sig=PX3ohU9tNhesR9ojWVKNuBV2TDs&hl=et&sa=X&ei=SOvIVP2HEo2sPc7BgZAO&ved=0CDIQ6AEwAw#v=onepage&q=ethanol%20and%20fetus%20thymus&f=false Brain Development: Normal Processes and the Effects of Alcohol and Nicotine, Oxford University Press, lk 170, 2006, (vaadatud 28.01.2015)
  9. ↑ Sajjad Y, Quenby S, Nickson P, Lewis-Jones DI, Vince G., Androgen receptors are expressed in a variety of human fetal extragenital tissues: an immunohistochemical study. Lühikokkuvõte., Asian J Androl. november 2007;9(6):751-9. (vaadatud 14.12.2014)
  10. ↑ Xu PX, Zheng W, Laclef C, Maire P, Maas RL, Peters H, Xu X., Eya1 is required for the morphogenesis of mammalian thymus, parathyroid and thyroid. Lühikokkuvõte., Development. juuli 2002 ;129(13):3033-44., (vaadatud 4.12.2014)
  11. ↑ Kenneth Murphy, Raif Geha, Luigi Notarangelo, Janeway’s Immunobiology 8 with Case Studies in Immunology 6, Garland Science, 8.trükk, Case 9 , 2011, (vaadatud 15.09.2014)
  12. ↑ Jenny Buckland, Thymic development: FoxN1 gene regulation in the thymus, Nature Publishing group, 2002 – 2011, (vaadatud 4.02.2015)
  13. ↑ Liu C1, Ueno T, Kuse S, Saito F, Nitta T, Piali L, Nakano H, Kakiuchi T, Lipp M, Hollander GA, Takahama Y., The role of CCL21 in recruitment of T-precursor cells to fetal thymi. Lühikokkuvõte, Blood. 1. jaanuar 2005;105(1):31-9., (vaadatud 16.09.2014)
  14. ↑ Anatomie des Menschen: Fotografischer Atlas der systematischen und ..., Lk 267, Schattauer, 7. trükk, Google'i raamatu (vaadatud 21.01.2015)(saksa keeles)
  15. ↑ MARION D. KENDALL, H. R. M. JOHNSON ja JAYANTI SINGH, The weight of the human thymus gland at necropsy, J. Anat. (1980), 131, 3, lk 485–499, (vaadatud 26.12.2014)
  16. ↑ V.N. Susimitha Sri, V. Anitha, PRESENCE OF LARGE BILOBED THYMUS IN ADULT MALE CADAVER, International Journal of Anatomy and Research, Int J Anat Res 2014, väljaanne 2(3):541-44. ISSN 2321- 4287, (vaadatud 15.03.2015)
  17. ↑ Thymus, PathPedia, (vaadatud 3.12.2014)
  18. ↑ Thomas W. Shields, Joseph LoCicero, Carolyn E. Reed, Richard H. Feins, "General Thoracic Surgery", 7. trükk, lk 2061, 2009, Lippincott Williams & Wilkins, (vaadatud 19.10.2014)
  19. ↑ Shah SS, Lai SY, Ruchelli E, Kazahaya K, Mahboubi S., Retropharyngeal aberrant thymus. Lühikokkuvõte., Pediatrics. november 2001 ;108(5):E94., (vaadatud 3.12.2014)
  20. ↑ Meeli Roosalu. "Inimese anatoomia", Kirjastus Koolibri, lk 145, 2010, ISBN 978-9985-0-2606-9.
  21. ↑ Heinrich Klose, "Chirurgie der Thymusdrüse", Frankfurt Maini ääres, Verlag von Ferdinand Enke in Stuttgart, lk 2, 1912, OpenLibrary raamatu (vaadatud 6.12.2014)(saksa keeles)
  22. ↑ Sir Astley Cooper, "The Anatomy of the Thymus Gland, with numerous plates", The Lancet London: A Journal of British and Foreign Medicine ..., 2. köide, lk 342–345, 1834, (vaadatud 3.12.2014)
  23. ↑ Heinrich Klose, "Chirurgie der Thymusdrüse", Frankfurt Maini ääres, Verlag von Ferdinand Enke in Stuttgart, lk 16, 1912, OpenLibrary raamatu (vaadatud 21.01.2015)(saksa keeles)
  24. ↑ Prof. M. S. Maslov, "Lastehaigused. Õpik". Eesti Riiklik Kirjastus, Tallinn, lk 371, 1957.
  25. ↑ Corrado Lavini, Cesar A. Moran, Uliano Morandi, Rudolf Schoenhuber, Thymus Gland Pathology: Clinical, Diagnostic and Therapeutic Features, Corrado Lavini,1. Peatükk: The thymus from antiquity to the Present Day: the History of a Mysterious Gland, lk 17, Springer – Verlag Italia, 2008, Google'i raamatu (vaadatud 13.09.2014)
  26. ↑ K.Anastasiadis, C. Ratnatunga, "The Thymus Gland: Diagnosis and Surgical Management", Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2007, 2. peatükk, "Changes with aging", lk 9, Google'i raamatu (vaadatud 14.09.2014)
  27. ↑ Bodey B, Bodey B Jr, Siegel SE, Kaiser HE., Involution of the mammalian thymus, one of the leading regulators of aging. Lühikokkuvõte., In Vivo. september-oktoober 1997 ;11(5):421-40., (vaadatud 18.10.2014)
  28. ↑ Danielle Aw ja Donald B. Palmer, The Origin and Implication of Thymic Involution, Aging Dis. oktoober 2011; 2(5): 437–443., PMCID: PMC3295077, (vaadatud 18.10.2014)
  29. ↑ James Dooley, Adrian Liston, Molecular control over thymic involution: From cytokines and microRNA to aging and adipose tissue, European Journal of Immunology, 42. väljaanne, nr 5, lk 1073–1079, 26. aprill 2012, DOI: 10.1002/eji.201142305, © 2012 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, (vaadatud 15.03.2015)
  30. ↑ Krisztian Kvell, Zoltan Varecza, Domokos Bartis, Sebastian Hesse, Sonia Parnell, Graham Anderson, Eric J. Jenkinson, ja Judit E. Pongracz, Wnt4 and LAP2alpha as Pacemakers of Thymic Epithelial Senescence, PLoS One. 2010; 5(5): e10701. doi: 10.1371/journal.pone.0010701, PMCID: PMC2872673, (vaadatud 28.11.2014)
  31. ↑ M Marušić, M Turkalj-Kljajić, M Petrovečki, B Užarević, M Rudolf, D Batinić, R Ugljen, D Anić, Z Ćavar, I Jelić, ja B Malenica, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1904903/ Indirect demonstration of the lifetime function of human thymus], Clin Exp Immunol. veebruar 1998; 111(2): 450–456., doi: 10.1046/j.1365-2249.1998.00470.x, PMCID: PMC1904903, (vaadatud 26.12.2014)
  32. ↑ Hyunwon Yang, Yun-Hee Youm, Bolormaa Vandanmagsar, Jennifer Rood, K. Ganesh Kumar, Andrew A. Butler, ja Vishwa Deep Dixit, Obesity accelerates thymic aging, Blood, 29. oktoober 2009, 114. väljaanne, nr 18, (vaadatud 1.02.2015)
  33. ↑ Paul Chih-Hsueh Chen, Chin-Chen Pan, An-Hang Yang, Liang-Shun Wang ja Hung Chiang, Detection of Epstein–Barr virus genome within thymic epithelial tumours in Taiwanese patients by nested PCR, PCR in situ hybridization, and RNA in situ hybridization, The Journal of Pathology, 197. väljaanne, nr 5, lk 684–688, august 2002, DOI: 10.1002/path.1141, (vaadatud 4.02.2015)
  34. ↑ Adrian Liston, Katherine M. Nutsch, Andrew G. Farr, Jennifer M. Lund, Jeffery P. Rasmussen, Pandelakis A. Koni, ja Alexander Y. Rudensky, Differentiation of regulatory Foxp3 T cells in the thymic cortex,doi 10.1073pnas.0801506105, PNAS, 19. august 2008, 105. väljaanne, nr 33, lk 11903–11908, (vaadatud 4.02.2015)
  35. ↑ Sheila Chari ja Susan Winandy, Ikaros Regulates Notch Target Gene Expression in Developing Thymocytes, J Immunol 2008; 181:6265–6274; doi: 10.4049/jimmunol.181.9.6265, (vaadatud 4.02.2015)
  36. ↑ Francisco Tinahones, Julian Salas, María Dolores Mayas, Adrian Ruiz-Villalba, Manuel Macias-Gonzalez, Lourdes Garrido-Sanchez, Manuel DeMora, Inmaculada Moreno-Santos, Rosa Bernal, Fernando Cardona, Rajaa El Bekay, VEGF Gene Expression in Adult Human Thymus Fat: A Correlative Study with Hypoxic Induced Factor and Cyclooxigenase-2, 14. detsember 2009, DOI:10.1371/journal.pone.0008213, (vaadatud 4.02.2015)
  37. ↑ Watanabe N, Wang YH, Lee HK, Ito T, Wang YH, Cao W, Liu YJ., Hassall's corpuscles instruct dendritic cells to induce CD4+CD25+ regulatory T cells in human thymus. Lühikokkuvõte., Nature. 25. august 2005;436(7054):1181-5., (vaadatud 28.10.2014)
  38. ↑ Mi-Yeon Kim, Roles of Embryonic and Adult Lymphoid Tissue Inducer Cells in Primary and Secondary Lymphoid Tissues, Yonsei Med J. 30. juuni 2008; 49(3): 352–356., doi: 10.3349/ymj.2008.49.3.352, PMCID: PMC2615333, (vaadatud 18.01.2015)
  39. ↑ Zúñiga LA, Jain R, Haines C, Cua DJ., Th17 cell development: from the cradle to the grave. Immunol Rev. märts 2013;252(1):78–88. doi: 10.1111/imr.12036., (vaadatud 22.02.2015)
  40. ↑ Yang Y, Ashwell JD. Thymocyte apoptosis., J Clin Immunol. nov 1999;19(6):337-49., (vaadatud 5.02.2015)
  41. ↑ Allen E. Silverstone, Martin A. R. Yuille, Molecular biological definition of the prothymocyte: Problems of commitment and lineage promiscuity, Immunologic Research, detsember 1987, 6. väljaanne, nr 4, lk 238–249, (vaadatud 2.02.2015)
  42. ↑ Prof. M.S.Maslov, "Lastehaiguse. Õpik". Eesti Riiklik Kirjastus, Tallinn, lk 371, 1957.
  43. ↑ Yun-Hee Youm, Hyunwon Yang, Raj Amin, Steven R. Smith, Todd Leff, ja Vishwa Deep Dixit, Thiazolidinedione treatment and constitutive-PPARγ activation induces ectopic adipogenesis and promotes age-related thymic involution, Aging Cell, august 2010; 9(4): 478–489. doi: 10.1111/j.1474-9726.2010.00574.x, PMCID: PMC2910128, NIHMSID: NIHMS200274, (vaadatud 1.02.2015)
  44. ↑ James Dooley ja Adrian Liston, Molecular control over thymic involution: From cytokines and microRNA to aging and adipose tissue, European Journal of Immunology, 42. väljaanne, nr 5, lk 1075, lk 1073–1079, DOI: 10.1002/eji.201142305, 26. aprill 2012, (vaadatud 1.02.2015)
  45. ↑ Vishwa Dixit, Yun-Hee Youm, Hyunwon Yang, Christo Venkov, Nancy Manley, Eric Nielson, Todd Leff, ja Bolormaa Vandanmagsar, Origin of Thymic Adipocytes in Aging: Incidental to Thymopoiesis or Instigator of Immunosenescence?[alaline kõdulink], The Journal of Immunology, 2010, 184, 132.22, (vaadatud 1.02.2015)
  46. ↑ Zoltan Fehervari, Thymic B cells. Lühikokkuvõte., Nature Immunology 14, 1211 (2013) doi:10.1038/ni.2777, 15. november 2013, (vaadatud 15.01.2015)
  47. ↑ Christensson B, Biberfeld P, Matell G., compartment in the thymus of patients with myasthenia gravis and control subjects. Lühikokkuvõte., (vaadatud 15.01.2015)
  48. ↑ J. SPENCER, M. CHOY, T. HUSSELL, L. PAPADAKI, J. P. KINGTON & P. G. ISAACSON, Properties of human thymic B cells, Immunology 1992 75 596–600, (vaadatud 15.01.2015)
  49. ↑ P.G. Isaacson, A.J. Norton, B.J. Addis, THE HUMAN THYMUS CONTAINS A NOVEL POPULATION OF B LYMPHOCYTES, The Lancet, 330. väljaanne, nr 8574, lk 1488–1491, 26. detsember 1987, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(87)92622-5, (vaadatud 15.01.2015)
  50. ↑ Jason Perera, Liping Meng, Fanyong Meng, ja Haochu Huang, Autoreactive thymic B cells are efficient antigen-presenting cells of cognate self-antigens for T cell negative selection., 110. väljaanne, nr 42, (vaadatud 15.01.2015)
  51. ↑ Anna I. Proiettoa, Serani van Dommelen, Penghui Zhou, Alexandra Rizzitelli, Angela D’Amico jt, Dendritic cells in the thymus contribute to T-regulatory cell induction, doi10.1073pnas.0810268105, PNAS, 16. detsember 2008, 105. väljaanne, nr 50, 19869–19874, (vaadatud 27.12.2014)
  52. ↑ Wakely P Jr, Suster S., Langerhans' cell histiocytosis of the thymus associated with multilocular thymic cyst., Hum Pathol. detsember 2000;31(12):1532-5., (vaadatud 1.02.2015)
  53. ↑ G. Castaldi, G. Zavagli, F. Trotta, ja P. Malacarne, Migration of Macrophages to the Thymus after Cyclophosphamide, Br J Exp Pathol. veebruar 1972; 53(1): 28–30., PMCID: PMC2072383, (vaadatud 20.01.2015)
  54. ↑ Cavalcante P, Barberis M, Cannone M, Baggi F, Antozzi C, Maggi L, Cornelio F, Barbi M, Didò P, Berrih-Aknin S, Mantegazza R, Bernasconi P., Detection of poliovirus-infected macrophages in thymus of patients with myasthenia gravis., Neurology. 6. aprill 2010 ;74(14):1118–26. doi: 10.1212/WNL.0b013e3181d7d884., (vaadatud 5.02.2015)
  55. ↑ Mackay LK, Gebhardt T., Tissue-resident memory T cells: local guards of the thymus., Eur J Immunol. september 2013;43(9):2259-62. doi: 10.1002/eji.201343930., (vaadatud 4.02.2015)
  56. ↑ Lee I, Yu E, Good RA, Ikehara S., Presence of eosinophilic precursors in the human thymus: evidence for intra-thymic differentiation of cells in eosinophilic lineage. Lühikokkuvõte., Pathol Int. september 1995;45(9):655-62., (vaadatud 1.02.2015)
  57. ↑ James J. Lee, Helene F. Rosenberg, Eosinophils in Health and Disease, lk 386, 388, 389, Academic Press, 2013, Google'i raamatu (vaadatud 1.02.2015)
  58. ↑ Gray DH1, Tull D, Ueno T, Seach N, Classon BJ, Chidgey A, McConville MJ, Boyd RL. A unique thymic fibroblast population revealed by the monoclonal antibody MTS-15., J Immunol. 15. aprill 2007 ;178(8):4956-65., (vaadatud 3.02.2015)
  59. ↑ Thomas Kirchner, Florian Hoppe, Berthold Schalke, Hans Konrad Müller-Hermelink, Microenvironment of thymic myoid cells in myasthenia gravis, Virchows Archiv B, 1987/1988, 54. väljaanne, nr 1, lk 295–302, (vaadatud 21.01.2015)
  60. ↑ Fujiwara H, Yamazaki T, Uzawa A, Nagata K, Kobayashi Y., Transient infiltration of neutrophils into the thymus following whole-body X-ray irradiation in IL-10 knockout mice., Biochem Biophys Res Commun. 2. mai 2008 ;369(2):432-6. doi: 10.1016/j.bbrc.2008.02.043., (1.02.2015)
  61. ↑ Wekerle H, Ketelsen UP, Ernst M., Thymic nurse cells. Lymphoepithelial cell complexes in murine thymuses: morphological and serological characterization., J Exp Med. 1. aprill 1980;151(4):925-44., (vaadatud 28.01.2015)
  62. ↑ Yasunori Shimaoka, Jeanne F. Attrep, Toshio Hirano, Katsuhiko Ishihara, Ryuji Suzuki, Tomoko Toyosaki, Takahiro Ochi,ja Peter E. Lipsky, Nurse-like Cells from Bone Marrow and Synovium of Patients with Rheumatoid Arthritis Promote Survival and Enhance Function of Human B Cells, J. Clin. Invest., 102. väljaanne, number 3, august 1998, lk 606–618, (vaadatud 28.01.2015)
  63. ↑ de Waal Malefijt R, Leene W, Roholl PJ, Wormmeester J, Hoeben KA., T cell differentiation within thymic nurse cells. Lühikokkuvõte., Lab Invest. juuli 1986 ;55(1):25–34., (vaadatud 28.01.2015)
  64. ↑ Mark Pezzano, Michael Samms, Marcia Martinez, ja Jerry Guyden, Questionable Thymic Nurse Cell, Microbiol Mol Biol Rev. september 2001; 65(3): 390–403.doi: 10.1128/MMBR.65.3.390-403.2001, PMCID: PMC99033, (vaadatud 28.01.2015)
  65. ↑ Alexander Y. Rudensky, Regulatory T Cells and Foxp3, Immunol Rev. mai 2011; 241(1): 260–268. doi: 10.1111/j.1600-065X.2011.01018.x, PMCID: PMC3077798, NIHMSID: NIHMS278191, (vaadatud 4.02.2015)
  66. ↑ Chyi-Song Hsieh, Hyang-Mi Lee ja Chan-Wang J. Lio, Selection of regulatory T cells in the thymus, NATURE REVIEWS, IMMUNOLOGY, 12. väljaanne, märts 2012, (vaadatud 4.02.2015)
  67. ↑ Dr. Donald Metcalf M. D., Regulation of Thymic Lymphopoiesis, The Thymus Recent Results in Cancer Research / Fortschritte der Krebsforschung / Progrès dans les recherches sur le cancer, 5. väljaanne, 1966, lk 32–43, (vaadatud 27.12.2014)
Pärit leheküljelt "https://et.wikipedia.org/w/index.php?title=Inimese_tüümus&oldid=6714511"