Statiinid

Allikas: Vikipeedia
Jump to navigation Jump to search

Crystal Clear app virusblue.pngSiin tutvustatakse ravimit või ravimeetodit, kuid kirjutatu pole arstlik nõuanne ning see ei asenda arsti konsultatsiooni. Vikipeedia ei vastuta iseravimise tagajärgede eest. Statiinid on liigkolesterooliveresuse raviks kasutatavate ravimite klassi kuuluvad ravimid, mida tarvitatakse paljudel loomadel (sh inimestel) ka vereplasma lipoproteiinide näitajate alandamiseks ja südamepuudulikkusega seonduvate haiguslike seisundite teraapias.

Statiinid (nii biotehnoloogiliselt kui sünteetiliselt valmistatud jms) toimivad ensüümi HMG-CoA reduktaasi (EC number 1.1.1.88)[1][2] inhibiitorina ja vähendavad seega kolesterooli moodustamist maksas.

Levinuimad statiinide toimeainepõhised (retseptiravimid) on simvastatiin, pravastatiin, lovastatiin, fluvastatiin, atorvastatiin, tserivastatiin.[3]

Kasutamine humaanmeditsiinis[muuda | muuda lähteteksti]

Statiine kasutatakse eelkõige päriliku hüperkolesteroleemia raviks, südame isheemiatõve haigetel ning kombineerituna nikotiinhappega ka hüperlipideemia raviks.

Enne statiinravi alustamist soovitatakse muuta dieeti ja elustiili, suurendada füüsilist koormust, suitsetamisest loobuda ja kaalu langetada. Juhul kui need muudatused ei oma piisavat mõju või on muud näidustused, võib arst otsustada välja kirjutada statiinid.

Peamine kasutusala[muuda | muuda lähteteksti]

Statiinravi kasutamine kestab üldiselt kogu elu ja ravi eesmärgiks on alandada üldkolesterooli ning ka LDL-kolesterooli taset organismis.[4]

Samaaegselt statiinide kasutamisega tuleks järgida ka tervislikke eluviise.

Teised kasutusalad[muuda | muuda lähteteksti]

Statiinid leiavad aina enam kasutamist südame-veresoonkonna haiguste ravis, mille eesmärk on vähendada südameatakkide ning insultide kordumise võimalust.[4] Sellisel juhul peab olema statiinravi pidev.

Uuringud on ka näidanud, et statiinravi võib pidurdada ateroskleroosi levikut nii une- kui ka koronaararterites.[4]

Uuringud on tuvastanud statiinidel ka immunosupressiivseid toimeid, kuid nende kasutamine elundidoonoritel immunosupressantidena vajab veel lisauuringuid.[5]

Lovastatiin

Suhteline efektiivsus[muuda | muuda lähteteksti]

Südame-veresoonkonna haiguste ennetamisel ei ole uuringud näidanud vahet pravastatiinide, simvastatiinide ja atorvastatiinide efektiivsustes, kui on järgitud nende standardseid annuseid.[6]

Kõrvalmõjud[muuda | muuda lähteteksti]

2006. aastal läbi viidud metaanalüüsi käigus töötati läbi 18 uuringut, kus oli kokku kaasatud 71 108 patsienti. Seal leiti, et statiiniteraapia suurendas kõrvalmõjude esinemise riski (võrreldes platseeboga) 39%. Samas märgati, et tõsiste kõrvalmõjude esinemine jäi harvaks.[7]

Statiinidel võib esineda järgnevaid soovimatuid kõrvalmõjusid:

[9][10]

Need kõrvalmõjud ei sõltu tihti mitte üksnes kasutatud statiinist.[12] Pigem mõjutavad kõrvaltoimeid koosmõjud statiinide efektiivsust tõstvate ravimitega. Samuti suurendavad kõrvalmõjude tõenäosust olemasolevad haigused, näiteks kilpnäärme haigused, metaboolne sündroom ja mitokondrite väärtalitlusega seotud geneetilised mutatsioonid.[13]

Kasvajad[muuda | muuda lähteteksti]

Suurenenud pahaloomuliste kasvajate riski ei ole läbi viidud uuringutes täheldatud. Mitmed uuringud on hoopis näidanud, et statiinid vähendavad pahaloomuliste kasvajate tekke riski.[14] Seda on märgatud näiteks kolorektaalvähi puhul, kus uuring näitas, et patsientidel, kes kasutasid statiine üle viie aasta, oli 50% väiksem risk haigestuda kolorektaalvähki.[15] Samuti on viimasel ajal ilmunud tõendeid, et statiinid võivad vähendada haigestumist eesnäärmevähki.[16]

Toimemehhanism[muuda | muuda lähteteksti]

Statiinid blokeerivad HMG-CoA reduktaasi rada, inhibeerides kiirust määravat ensüümi, HMG-CoA reduktaasi

Statiinide toime organismis on otseselt seotud nende võimega inhibeerida HMG-CoA reduktaasi, mis on esimeseks ja reaktsiooni kiirust määravaks ensüümiks HMG-CoA reduktaasi rajas. Statiinidel on see inhibeeriv toime tänu oma sarnasusele HMG-CoA molekulile, mistõttu nad seonduvad ensüümiga ja blokeerivad selle võime sünteesida mevalonaati. See on järgmine ühend kolesterooli sünteesi rajas ning selle hulga vähenemine põhjustab lõppkokkuvõttes kolesterooli sünteesi vähenemist ja seega ka kolesterooli hulga vähenemist kogu organismis.

Kolesterooli sünteesi inhibitsioon[muuda | muuda lähteteksti]

Kuna statiinid blokeerivad HMG-CoA reduktaasi raja võtmeensüümi, siis ei suuda maks enam kolesterooli sünteesida. Kuna suurema osa kolesteroolist sünteesib organism ise, siis vähendab see ringleva kolesterooli hulka märgatavalt. Maksas toimub kolesterooli süntees peamiselt öösel[17] ning kuna statiinide poolväärtusaeg on lühike, siis see on ka põhjuseks, miks statiine võetakse enne magama minekut.

Ajalugu[muuda | muuda lähteteksti]

1971. aastal hakkas Jaapanis Tōkyōs Sankyo firma jaoks töötav biokeemik Akira Endo otsima kolesterooli alandavaid ravimeid. Eelnevad uurimused olid näidanud, et suurema osa kehas olevast kolesteroolist toodab maks, kasutades selleks ensüümi nimega HMG-CoA reduktaas. Endo asuski koos oma meeskonnaga otsima ainet, mis suudaks seda ensüümi inhibeerida. Ta veetis aastaid otsides mikroobe, kes kasutaks mingit HMG-CoA inhibiitorit enesekaitseks teiste mikroorganismide eest. Lõpuks ta leidiski ühendi nimega mevastatiin, mida tootis hallitusseen Penicillium citrinum. Mevastatiinidega alustati Jaapanis 1980. aastate alguses ka kliinilisi katseid inimestel, aga need peatati, sest see aine osutus toksiliseks koertele.[18]

Siiski intrigeeris Endo töö P. Roy Vagelost, juhtivat teadlast farmaatsiafirmast Merck & Co., kes võttis 1975. aastast alates ette mitmeid reise Jaapanisse. 1978. aastaks patenteeris Merck lovastatiini, mida tootis hallitusseen Aspergillus terreus ning mida hakati esimese omataolise kolesterooli alandajana turustama 1987. aastal Mevacori nime all.

Enne statiinide turule jõudmist põhines kõrge kolesteroolitaseme vastane ravi põhiliselt madala rasvasisaldusega dieetidel ning halvasti talutavatel ravimitel, nagu näiteks klofibraatidel, kolestüramiinidel ja nikotiinhappel.

Efektiivseks turustamiseks pidi Merck suutma veenda patsiente ja ka arste, et statiinid on ohutud ja aitavad kolesterooli taset alandada, vähendades seega suremust. Inimesed hakkasidki seostama kõrget kolesterooli taset infarktidega. Samal ajal hakkas ilmuma Merckile konkurente, näiteks liitus Sankyo Bristol-Myers Squibbiga, et turustada Pravacholi-nimelist ravimit.

Mercki hiilgehetk oli 1994. aastal, kui valmis nende rahastatud Skandinaavias läbi viidud simvastatiini elumuse uurimus (Scandinavian Simvastatin Survival Study) ehk 4S uurimus. Selle käigus uuriti Mercki uut statiini, simvastatiini 4444 patsiendi peal, kellel oli kõrge kolesterooli tase ning kellel oli esinenud ka südame infarkte. Pärast viit aastat simvastatiini kasutamist oli patsientidel märgata kolesteroolitaseme langust 35% võrra. Mis veelgi parem, see ravim oli alandanud südameinfarkti suremise riski patsientidel 42% võrra. 1996. aastal nõustusid kaks firmat – Warner-Lambert ja Pfizer – koos turustama uut atorvastatiinil põhinevat ravimit – Lipitori – millest sai lõpuks enimmüüdud kolesterooli ravim.[19]

Saadaolevad vormid[muuda | muuda lähteteksti]

Statiinid jagatakse kahte gruppi: kääritamisel saadud ja sünteetilised statiinid.

Statiin Pilt Saamine Metabolism[20]
Atorvastatiin
Lipitor.png
Sünteetiline CYP3A4
Tserivastatiin
Cerivastatin.png
Sünteetiline erinevad CYP3A isovormid[21]
Fluvastatiin
Fluvastatine.png
Sünteetiline CYP2C9
Lovastatiin
Lovastatin.png
Kääritamisel saadud. Looduses esinev ühend. Esineb Austerservikus ja punase pärmi riisis. CYP3A4
Mevastatiin
Mevastatin.png
Looduses esinev ühend. Esineb punase pärmi riisis. CYP3A4
Pitavastatiin
Pitavastatin structure.png
Sünteetiline
Pravastatiin
Pravastatin.svg
Kääritamisel saadud. (Bakteri Nocardia autotrophica kääritusprodukt). Non CYP[22]
Rosuvastatiin
Rosuvastatin-Formulae V 1.png
Sünteetiline CYP2C9 and CYP2C19
Simvastatiin
Simvastatin.svg
Kääritamisel saadud. (Simvastatiin on sünteetiline Aspergillus terreuse käärimisprodukti derivaat.) CYP3A4

Eestis kasutatavad statiinid[muuda | muuda lähteteksti]

Eestis on müügil põhiliselt atorvastatiinil, simvastatiinil ja rosuvastiinil põhinevad kolesterooli vähendavad ravimid, mis kõik on saadaval ainult retseptiga.[23]

Atorvastatiin[muuda | muuda lähteteksti]

Sünteesis esmakordselt 1985. aastal Bruce Roth, kes töötas Pfizerile eelnenud firmas. See ravim on kõige enam müüdud ravimeid – Lipitori nime all müüdud ravimi kasum on ületanud pärast 1996. aastat 125 miljardit USA dollarit. Viimastel aastatel on hakanud turule tulema ka teisi atorvastatiinil (Atorvastatinum), põhinevaid ravimeid.

Farmakoterapeutiline rühm[muuda | muuda lähteteksti]

Lipiidisisaldust muutvad ained (kombinatsioonid atorvastatin/amlodipiin):

Peamised kasutusalad on düslipideemia (ebanormaalne lipiidide sisaldus veres) ravi ja südame-veresoonkonna haiguste ennetamine.[25]

Atorvastatiini (ravimi toimeaine) poolväärtusaeg on 14 tundi. Manustatakse suu kaudu.

Saksamaal on atorvastatiini sisaldavate ravimite manustamine raseduse ajal vastunäidustatud (nende võimaliku soovimatu kõrvaltoime tõttu arenevale lootele (vt teratogeenid).

Kõrvaltoimed[muuda | muuda lähteteksti]

Kõrvaltoimeteks, mida ilmneb 1–10% patsientidel, võivad olla:

Atorvastatiini kõrvaltoimed kombinatsioonis atorvastatiin/amlodipiin[muuda | muuda lähteteksti]

Atorvastatiini sisaldavate ravimite pikemajalisel manustamisel võivad patsientidel esineda erinevad soovimatud kõrvaltoimed:[27][28]

  • vere ja lümfisüsteemi häired
  • immuunsüsteemi häired
  • ainevahetus- ja toitumishäired
  • psühhiaatrilised häired
  • närvisüsteemi häired
  • silma kahjustused
  • kõrva ja labürindi kahjustused
  • südame häired
  • respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
  • seedetrakti häired
  • maksa ja sapiteede häired
  • naha ja nahaaluskoe kahjustused
  • lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
  • neerude ja kuseteede häired
  • reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired jpt.

Atorvastatiin/Amlodipiin Krkas kombinatsiooni toimeaine amlodipiin (Amlodipinum) võib põhjustada uimasust ja nende tarvitajatel tuleks olla ettevaatlik ka sõidukite juhtimisel.[28]

Simvastatiin[muuda | muuda lähteteksti]

Esmakordselt sünteesisid simvastatiini Mercki teadlased Aspergillus terreuse käärimisproduktist. Simvastatiin tuli turule 1980. aastate lõpus, mil seda hakati esimese statiinina laialdaselt kliiniliselt kasutama.

Peamised kasutusalad on düslipideemia ravi ja südame-veresoonkonna haiguste ennetamine.[25]

Simvastatiini poolväärtusaeg on 2 tundi. Manustatakse suu kaudu.

Kõrvaltoimed[muuda | muuda lähteteksti]

Tüüpilised kõrvaltoimed (>1% juhtudest) võivad olla:

  • Kõhuvalud
  • Kõhulahtisus
  • Kõhukinnisus
  • Üldine nõrkustunne

Harvemateks kõrvalnähtudeks on liigesevalud, mälukaotus ja lihaskrambid.[29]

Rosuvastatiin[muuda | muuda lähteteksti]

Turustati esmakordselt 2003. aastal, kui teda müüdi kui „super-statiini“. Siiski pole veel lõpule jõudnud uuringud, mis võrdlevad rosuvastatiini efektiivsust teiste statiinide suhtes.

Peamine kasutusala on düslipideemia ravi.

Rosuvastatiini poolväärtusaeg on 19 tundi. Manustatakse suu kaudu.

Rosuvastatiini struktuur on sarnane teistele statiinidele, aga erinevalt teistest sisaldab ta väävlit.

Edasised uuringud[muuda | muuda lähteteksti]

Uuringud jätkuvad, et selgitada välja statiinide mõju erinevate haigusseisundite ravis, kus statiinidel tundub olevat kasulik efekt. Nende hulgas on dementsus,[30] kopsuvähk,[31] katarakt,[32] hüpertensioon[33] ja eesnäärmevähk.[16]

Vaata ka[muuda | muuda lähteteksti]

Viited[muuda | muuda lähteteksti]

  1. Veebiversioon (vaadatud 28.08.2013)
  2. Veebiversioon (vaadatud 28.08.2013)
  3. Veebiversioon (vaadatud 28.08.2013)
  4. 4,0 4,1 4,2 Statiinid südame-veresoonkonnahaiguste ennetuses ja ravis. Eksperdihinnangud.
  5. François Mach, Immunosuppressive effects of statins. Lühikokkuvõte, Atherosclerosis Supplements, 3. köide, nr 1, Mai 2002, lk 17–20, veebiversioon (vaadatud 05.07.2014) (inglise keeles)
  6. Zhou Z, Rahme E, Pilote L (2006). "Are statiins created equal? Evidence from randomized trials of pravastatiin, simvastatiin, and atorvastatiin for cardiovascular disease prevention" Am. Heart J. 151 (2): 273–81
  7. Matthew A. Silva, Anna C. Swanson, Pritesh J. Gandhi, Gary R. Tataronis (Jaanuar 2006). "Statin-related adverse events: A meta-analysis". Clinical Therapeutics 28 (1): 26–35. ISSN 0149-2918. doi:10.1016/j.clinthera.2006.01.005. 
  8. Meta-Analysis Assesses Tolerability and Side Effects of Statins, July 10, 2013 By The AdverseEvents Research Team Veebiversioon (vaadatud 28.08.2013)
  9. Researchers Discover Potential Link between Statin Use and Memory Loss, April 10, 2013, The AdverseEvents Research Team Veebiversioon (vaadatud 28.08.2013)
  10. Veebiversioon (vaadatud 28.08.2013)
  11. Ronald Grisanti "92 Deaths Linked to Cholesterol Lowering Statin Drugs" Veebiversioon vaadatud (28.08.2013)
  12. Hippisley-Cox J, Coupland C (2010). „Unintended effects of statiins in men and women in England and Wales: population based cohort study using the QResearch database“ BMJ 2010;340:c2197
  13. Golomb BA, Evans MA (2008). "Statin Adverse Effects: A Review of the Literature and Evidence for a Mitochondrial Mechanism". Am J Cardiovasc Drugs 8 (6): 373–418. doi:10.2165/0129784-200808060-00004. 
  14. Dale KM, Coleman CI, Henyan NN, Kluger J, White CM (2006). "Statiins and cancer risk: a meta-analysis". JAMA 295 (1): 74–80. PMID 16391219. doi:10.1001/jama.295.1.74. 
  15. Lochhead P, Chan AT (2012). „Statiins and colorectal cancer“ PMID: 22982096
  16. 16,0 16,1 Mondul AM, Han M, Humphreys EB, Meinhold CL, Walsh PC, Platz EA (Veebruar 2011). "Association of statin use with pathological tumor characteristics and prostate cancer recurrence after surgery". Journal of Urology 185 (4): 1268–1273. PMID 21334020. doi:10.1016/j.juro.2010.11.089. 
  17. Miettinen TA (Märts 1982). "Diurnal variation of cholesterol precursors squalene and methyl sterols in human plasma lipoproteins". Journal of Lipid Research 23 (3): 466–73. PMID 7200504. 
  18. Endo A (Oktoober 1992). "The discovery and development of HMG-CoA reductase inhibitors". Journal of Lipid Research 33: 1569–82. 
  19. Simons J (2003). The $10 Billion Pill
  20. Safety of Statiins: Focus on Clinical Pharmacokinetics and Drug Interactions. Circulation. 2004:109:III-50-IIIi-57
  21. Metabolism of cerivastatiin by human liver microsomes in vitro. Characterization of primary metabolic pathways and of cytochrome P450 isozymes involved. Drug Metab Dispos. 1997 Mar;25(3):321-31.
  22. Comparison of Cytochrome P-450-Dependent Metabolism and Drug Interactions of the 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Reductase Inhibitors Lovastatiin and Pravastatiin in the Liver. DMD February 1, 1999 vol. 27 no. 2 173–179
  23. Eesti ravimiregister
  24. Veebiversioon (vaadatud 28.08.2013)
  25. 25,0 25,1 The American Society of Health-System Pharmacists. "Simvastatin". Drugs.com. Vaadatud 3. aprill 2011. 
  26. 26,0 26,1 26,2 26,3 26,4 26,5 26,6 26,7 Lipitor: Prescribing Information. Pfizer. June 2009.
  27. Veebiversioon (vaadatud 28.08.2013)
  28. 28,0 28,1 Veebiversioon (vaadatud 28.08.2013)
  29. "Mylan-Simvastatin". Vaadatud 2007-08-15. 
  30. Wolozin, B; Wang SW, Li NC, Lee A, Lee TA, Kazis LE (19. juuli 2007). "Simvastatin is associated with a reduced incidence of dementia and Parkinson's disease". BMC Medicine 5: 20. PMC 1955446. PMID 17640385. doi:10.1186/1741-7015-5-20. 
  31. Khurana V, Bejjanki HR, Caldito G, Owens MW (Mai 2007). "Statins reduce the risk of lung cancer in humans: a large case-control study of US veterans". Chest 131 (5): 1282–1288. PMID 17494779. doi:10.1378/chest.06-0931. 
  32. Klein BE, Klein R, Lee KE, Grady LM (Juuni 2006). "Statin use and incident nuclear cataract". JAMA 295 (23): 2752–8. PMID 16788130. doi:10.1001/jama.295.23.2752. 
  33. Golomb BA, Dimsdale JE, White HL, Ritchie JB, Criqui MH (Aprill 2008). "Reduction in blood pressure with statins: results from the UCSD Statin Study, a randomized trial". Arch. Intern. Med. 168 (7): 721–7. PMID 18413554. doi:10.1001/archinte.168.7.721. 

Välislingid[muuda | muuda lähteteksti]