Fluoksetiin

Allikas: Vikipeedia
Jump to navigation Jump to search
Fluoksetiin
Fluoksetiini molekuli mudel
Süstemaatiline (IUPAC) nimi
N-metüül-3-fenüül-3-[4-(trifluorometüül)fenoksü]propaan-1-amiin
Identifitseerimine
CAS-i number 54910-89-3
PubChem 3386
Keemiline info
Keemiline valem C17H18F3N1O1
Molekulmass 309.33 g·mol−1
Farmakokineetiline info
Biosaadavus 60–80%[1]
Seondumine vereplasma valkudega 94–95%
Metabolism Maks (enamasti CYP2D6-vahendatud)
Poolväärtusaeg 1–3 päeva (akuutne), 4–6 päeva (krooniline)
Eritamine Uriin (80%), faeces (15%)
Terapeutilised kaalutlused
Rasedus C (USA)
Manustamine suukaudne

Fluoksetiin, tuntud teiste hulgas ka kaubamärkidena Prozac ja Sarafem, on antidepressant, mis kuulub selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite (SSRI) hulka.[1] Seda kasutatakse depressiooni, obsessiiv-kompulsiivse häire (OCD), Bulimia nervosa ja paanikahäire raviks. Fluoksetiin võib vähendada suitsiidiriski üle 65-aastaste seas. Fluoksetiini manustatakse suukaudselt.

Levinumad kõrvaltoimed on unehäired, isutus, suukuivus ja lööve. Tõsisemate kõrvaltoimete hulka kuuluvad serotoniinisündroom, maania, krambid, suitsiidikäitumise suurenenud risk alla 25-aastaste seas ja suurenenud veritsusrisk. Fluoksetiini tarvitamise järsu lõpetamisega võivad kaasneda ärajätunähud, mille hulka kuuluvad muu hulgas ärevus, peapööritus ja tundlikkushäired. Kasutamise ohutus raseduse ajal ei ole tõestatud. Kui fluoksetiini kasutada juba raseduse ajal, on mõistlik jätkata ka imetamise ajal.[2] Fluoksetiini toimemehhanism ei ole täiesti selge, kuid arvatakse, et see suurendab serotoniini aktiivsust ajus.

Fluoksetiini avastas 1972. aastal ravimifirma Eli Lilly and Company, aine võeti meditsiinilisse kasutusse aastal 1986.[3] See on Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) koostatud põhiravimite nimekirjas.[4] Fluoksetiin on saadaval ka geneerilise ravimpreparaadina.

Kasutamine meditsiinis[muuda | muuda lähteteksti]

Fluoksetiini sisaldavad kapslid blisterpakendis

Fluoksetiini kasutatakse laialdaselt depressiooni, obsessiiv-kompulsiivse häire, posttraumaatilise stresshäire, Bulimia nervosa, paanikahäire, premenstruaalsündroomi ja trihhotillomaania ravis.[5][6][7][8] Seda on kasutatud ka katapleksia, rasvumise, alkoholisõltuvuse[9] ja liigsöömishäire korral.[10] Fluoksetiini on katsetatud ka autismi sümptomite leevendamisel.[11][12][13][14]

Eripopulatsioonid[muuda | muuda lähteteksti]

On vähe tõendeid, et fluoksetiini kasutamine raseduse ajal suurendab tõsiste loote väärarengute tekke riski, kuigi Ühendkuningriigi ravimiamet on hoiatanud tervishoiutöötajaid ja patsiente fluoksetiini kasutamise võimalikust ohust lootele raseduse esimese trimestri ajal (organogeneesi ajal), väites, et selle kasutamine esimesel trimestril võib suurendada riski kaasasündinud kardiovaskulaarsüsteemi arenguhäirete tekkeks.[15][16][17]

Ajakirjas Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada ilmunud süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs 21 uuringust tegi järelduse, et loote kardiovaskulaarsüsteemi väärarenguid, mida seostati fluoksetiini kasutamisega raseduse ajal, on hiljuti täheldatud ka nende depressiooni põdevate emade puhul, kes raseduse ajaks fluoksetiini tarvitamise katkestasid. Järeldati ka, et üldiselt ei suurenda fluoksetiini kasutamine raseduse esimesel trimestril riski tõsiste loote väärarengute tekkeks.[18]

Ameerika Ühendriikide ravimiameti American Food And Drug Administration (FDA) kohaselt on vastsündinutel, kelle emad said raseduse hilisemas staadiumis SSRI ravi, suurenenud risk pideva pulmonaalse hüpertensiooni tekkeks. Selle kohta on vähe tõendeid, kuid FDA soovitab arstidel kaaluda kolmandal trimestril SSRI-de, nagu fluoksetiin, annuste järkjärgulist vähendamist. Üks 2009. aastal ilmunud analüüs ei soovita fluoksetiini kasutada imetamise ajal esmavaliku ravimina, väites, et fluoksetiin peaks olema vähem eelistatud SSRI imetavate emade ravis, seda eriti vastsündinut imetavate emade puhul ja nende emade puhul, kes kasutasid fluoksetiini gestatsiooni ajal.[19] Raseduse ajal eelistatakse SSRI-dest sageli sertraliini selle suhteliselt minimaalse lootega kokkupuute tõttu ning ohutusprofiili tõttu imetamisel.[20]

Kõrvaltoimed[muuda | muuda lähteteksti]

Kliinilises uuringus ilmnenud kõrvaltoimed, mida fluoksetiini kasutajatel esines vähemalt kaks korda sagedamini kui platseebogrupil, olid järgmised: ebanormaalsed unenäod, ebaloomulik ejakulatsioon, anoreksia, ärevus, asteenia, kõhulahtisus, suukuivus, düspepsia, impotentsus, unetus, vähenenud libiido, iiveldus, närvilisus, farüngiit, lööve, sinusiit, unisus, higistamine, treemor, vasodilatatsioon ja haigutamine.[21] Fluoksetiini peetakse kõige stimuleerivama toimega SSRI-ks, fluoksetiin võib kõige tõenäolisemalt põhjustada unetust ja ärevust.[22] See võib olla ka kõige tõenäolisemalt dermatoloogilisi kõrvaltoimeid (nõgestõbi, lööve, sügelus) põhjustav SSRI.

Seksuaalne düsfunktsioon[muuda | muuda lähteteksti]

Seksuaalne düsfunktsioon, mille hulka kuuluvad vähenenud libiido, anorgasmia, vaginaaleritise vähenemine ja erektsioonihäired, on fluoksetiini ja teiste SSRI-de üks kõige enam esinevatest kõrvaltoimetest. Kuigi varajased kliinilised uuringud näitasid seksuaalse düsfunktsiooni suhteliselt väikest esinemissagedust, näitavad värskemad uuringud, kus küsitakse patsientidelt regulaarselt seksuaalprobleemide esinemise kohta, et seksuaalfunktsiooni häired võivad esineda üle 70% patsientidest.[23] Seksuaalse düsfunktsiooni sümptomid võivad ka püsida pärast SSRI-de kasutamise lõpetamist, aga seda peetakse juhuslikuks.[24][25]

Ärajäämanähud[muuda | muuda lähteteksti]

Fluoksetiini ärajäämanähud on harvemad ja kergemini talutavad kui paroksetiini, venlafaksiini ja fluvoksamiini puhul, seda tõenäoliselt tänu fluoksetiini suhteliselt pikale poolväärtusajale.[26] Üks soovitatud teiste SSRI-de kasutamise lõpetamise võtteid on asendada kasutatav SSRI fluoksetiiniga ning siis kasutamine lõpetada, seda rakendatakse näiteks siis, kui kasutatud SSRI annuste vähendamine tulemust ei anna.[27][28]

Üledoos[muuda | muuda lähteteksti]

Üledoosi puhul sageli esinevad kõrvaltoimed on järgmised:[29]

Närvisüsteemi häired

Seedetrakti kõrvaltoimed

Teised kõrvaltoimed

  • ebaloomulik ejakulatsioon
  • vasodilatatsioon
  • nägemishäired
  • lööve
  • higistamine
  • vähenenud libiido

Koostoimed[muuda | muuda lähteteksti]

Vastunäidustuste hulka kuulub eelnev ravi (viimase kahe nädala jooksul) monoamiini oksüdaasi (MAO) inhibiitoritega nagu fenelsiin ja tranüültsüpromiin, seda serotoniinisündroomi ohu tõttu. Fluoksetiini peaksid vältima ka patsiendid, kellel esineb ülitundlikkus fluoksetiini või mõne muu aine suhtes, mis fluoksetiinipreparaadis sisaldub. Fluoksetiini ei soovitata kasutada ka patsientidel, kes saavad samaaegselt ravi pimosiidiga või tioridasiiniga.

Mõnedel juhtudel ei soovitata kasutada fluoksetiini koos dekstrometorfaani sisaldavate külmetus- ja köharavimitega, kuna see võib tõsta serotoniini taset suuremal määral ja kuna fluoksetiin on CYP2D6 inhibiitor, mistõttu ei metaboliseerita dekstrometorfaan tavapärasel kiirusel. See võib suurendada riski serotoniinisündroomi tekkeks ja tõenäosust dekstrometorfaani kõrvaltoimete ilmnemiseks.[30]

Patsiendid, kes kasutavad antikoagulante või NSAID-e, peaksid võtma fluoksetiini ja teisi SSRI-sid ettevaatusega, kuna SSRI-d võivad suurendada nende ainete verd vedeldavat toimet.[31]

Fluoksetiin ja norfluoksetiin inhibeerivad palju tsütokroom P450 perekonda kuuluvaid isoensüüme, mis osalevad ravimite metabolismis. Mõlemad on tugevad CYP2D6 (mis vastutab ka fluoksetiini ja norfluoksetiini enda metabolismi eest) ja CYP2C19 inhibiitorid ja kerge või mõõduka tugevusega CYP2B6 ja CYP2C9 inhibiitorid.[32][33] Fluoksetiin ja norfluoksetiin ei mõjuta oluliselt in vivo katsetes CYP1A2 ja CYP3A4 aktiivsust. Fluoksetiin ja norfluoksetiin inhibeerivad P-glükoproteiini (membraani transportervalk, mis mängib olulist rolli ravimite transpordis ja metabolismis) aktiivsust, mistõttu P-glükoproteiini substraatide, näiteks loperamiidi, toimed tugevnevad.[34] Selle ulatusliku mõju tõttu võivad fluoksetiin ja norfluoksetiin omada paljude ravimitega koostoimeid.[35]

Fluoksetiini kasutamist peaks vältima ka patsientide puhul, kes kasutavad teisi serotonergilisi ravimeid, nagu MAO-inhibiitorid, tritsüklilised antidepressandid, metamfetamiin, MDMA, triptaanid, buspiroon, serotoniini ja noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorid ja teised SSRI-d, serotoniinisündroomi ohu tõttu.

Farmakoloogia[muuda | muuda lähteteksti]

Farmakodünaamika[muuda | muuda lähteteksti]

Fluoksetiin on selektiivne serotoniini tagasihaarde inhibiitor (SSRI) ja ei inhibeeri terapeutilistes annustes oluliselt noradrenaliini ja dopamiini tagasihaaret. Fluoksetiin lükkab edasi serotoniini tagasihaaret, mille tõttu serotoniini toime kestab kauem. Rottidel põhjustas fluoksetiin suurte annuste juures sünapsites olulist noradrenaliini ja dopamiini taseme tõusu.[36][37][38] Seega võivad dopamiin ja noradrenaliin suurte fluoksetiini annuste (inimestel 60–80 mg) juures panustada antidepressiivsesse toimesse.[39] See toime võib olla vahendatud 5HT2C retseptorite poolt, mis on inhibeeritud fluoksetiini suuremate kontsentratsioonide korral.[40]

Avastati, et fluoksetiin on σ1-retseptori agonist, olles tugevam σ1-retseptori agonist kui tsitalopraam, aga nõrgem kui fluvoksamiin. Selle olulisus ei ole veel täiesti selge.[41][42] Fluoksetiin on ka anoktamiin 1 kanali (kaltsium-aktiveeritud kloriidiiooni kanal) blokaator.[43][44] Fluoksetiin inhibeerib samade kontsentratsioonide juures ka mitmeid teisi ioonkanaleid, näiteks N-atsetüülkoliini retseptoreid ja 5-HT3 retseptoreid.

On avastatud ka, et fluoksetiin inhibeerib happe sfingomüelinaasi, mis on põhiline keramiidi taseme regulaator, tootes sfingomüeliinist keramiidi.[45][46]

Farmakokineetika[muuda | muuda lähteteksti]

Seproksetiin ((S)-norfluoksetiin) — fluoksetiini põhiline, aktiivne metaboliit.

Fluoksetiini biosaadavus on suhteliselt kõrge (72%) ja maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas saabub 6–8 tunniga. Fluoksetiin seondub ulatuslikult plasmavalkudega, peamiselt albumiini ja α1-glükoproteiiniga. Fluoksetiin metaboliseeritakse maksas tsütokroom P450 perekonna isoensüümide, nende hulgas CYP2D6 poolt.[47] CYP2D6 roll fluoksetiini metabolismis võib olla kliiniliselt oluline, kuna selle ensüümi funktsioneerimises esineb inimestel suuri erinevusi. CYP2D6 metaboliseerib fluoksetiini selle ainukeseks aktiivseks metaboliidiks – norfluoksetiiniks.[48] Mõlemad ained on ka tugevad CYP2D6 inhibiitorid.[49]

Fluoksetiini eristab teistest antidepressantidest fluoksetiini ja selle metaboliidi norfluoksetiini väga aeglane eritumine kehast. Aja möödudes inhibeerivad fluoksetiin ja norfluoksetiin iseenda metaboliseerumist, mistõttu fluoksetiini poolväärtusaeg jääb üksikannuse puhul vahemikku 1–3 päeva, pikaajalise kasutamise korral 4–6 päeva. Norfluoksetiini poolväärtusaeg on pikem, pikaajalise kasutamise korral 16 päeva.[50][51] Seega fluoksetiini ja selle aktiivse metaboliidi tase veres kasvab ravi esimeste nädalate jooksul, püsiv kontsentratsioon veres saabub 4 nädala pärast.[52][53] Fluoksetiini ja selle metaboliitide kontsentratsioon ajus kasvab püsivalt vähemalt esimese viie nädala jooksul pärast ravi alustamist.[54] See tähendab, et ravi alustamisel ei saa patsient vähemalt kuu aega tunda manustatava annuse maksimaalset toimet. Näiteks ühe 6-nädalase uuringu tulemustest selgus, et keskmine aeg, mille möödudes saavutati püsiv toime, oli 29 päeva. Ka fluoksetiini täielik eritumine võib võtta mitu nädalat. Esimese nädala jooksul pärast ravimi kasutamise lõpetamist langeb fluoksetiini kontsentratsioon ajus ainult 50% võrra. Neli nädalat pärast ravi lõpetamist on norfluoksetiini tase veres umbes 80% sellest, mis see oli ravi esimese nädala järel, ning seitse nädalat pärast ravi lõpetamist on norfluoksetiin endiselt verest tuvastatav.

Määramine kehavedelikest[muuda | muuda lähteteksti]

Fluoksetiini ja norfluoksetiini kontsentratsiooni saab määrata veres, plasmas või seerumis, eesmärgiga kinnitada mürgistuse diagnoosi lahangul või hospitaliseeritud patsientidel. Fluoksetiini kontsentratsioon veres või plasmas jääb inimestel, kes kasutavad seda depressiooni ravis, tavaliselt vahemikku 50–500 μg/L, akuutse üledoseerimise üle elanud patsientidel on kontsentratsioon vahemikus 900–3000 μg/L ja letaalse üleannustamise korral vahemikus 1000–7000 μg/L. Norfluoksetiini kontsentratsioonid on pikaajalise ravi korral samad nagu fluoksetiinil, kuid võivad olla palju väiksemad akuutse üledoseerimise korral, kuna kulub vähemalt 1–2 nädalat, et metaboliit saavutaks tasakaalukontsentratsiooni..[55][56][57]

Kasutamine[muuda | muuda lähteteksti]

2010. aastal kirjutati Ameerika Ühendriikides 24,4 miljonit fluoksetiini retsepti,[58] mis teeb fluoksetiinist läbimüügilt kolmanda antidepressandi sertraliini ja tsitalopraami järel. 2011. aastal kirjutati Ühendkuningriigis 6 miljonit fluoksetiiniretsepti.[59]

Ajalugu[muuda | muuda lähteteksti]

Fluoksetiini avastamine sai alguse Bryan Molloy ja Robert Rathbuni koostööst ravimifirmas Eli Lilly and Company aastal 1970. Tollal teati, et antihistamiinikum difenhüdramiin omab mõningast antidepressiivset toimet. Alustuseks võeti 3-fenoksü-3-fenüülpropüülamiin, difenhüdramiinile struktuurilt sarnane aine. Molloy sünteesis tosinaid selle aine derivaate.[60] Lootes leida derivaati, mis inhibeeriks ainult serotoniini tagasihaaret, pakkus Eli Lilly teadlane David T. Wong välja, et võiks testida derivaate uuesti. Tehti in vitro test, millega uuriti derivaatide toimet serotoniini, noradrenaliini ja dopamiini tagasihaardele. Testi viis läbi Jong-Sir-Horng 1972. aasta mais ja testi tulemustest selgus, et üks aine oli teistest tugevam ja selektiivsem serotoniini tagasihaarde inhibiitor – see aine nimetati hiljem fluoksetiiniks.[61] Wong avaldas fluoksetiini kohta esimese artikli aastal 1974. Aasta hiljem sai aine ametliku nimetuse fluoksetiin ja Eli Lilly and Company andsid sellele kaubamärgi nime Prozac. 1977. aasta veebruaris tegi Dista Products Company, Eli Lilly & Company haru, FDA-le avalduse uue ravimi registreerimiseks.[62]

Fluoksetiin ilmus Belgia turule 1986. aastal.[63] USA-s andis FDA oma lõpliku heakskiidu detsembris 1987[64] ja kuu hiljem hakkas Eli Lilly Prozaci turundama, läbimüük USA-s kasvas 350 miljoni dollarini ühe aastaga. Ülemaailmne müük kasvas lõpuks 2,6 miljardi dollarini aastas.[65]

Kui Eli Lilly and Company patent 2001. aasta augustis aegus,[66] tulid turule fluoksetiini geneerilised preparaadid ning Lilly fluoksetiini müük vähenes kahe kuuga 70%.[67]

Viited[muuda | muuda lähteteksti]

  1. 1,0 1,1 "Fluoxetine Hydrochloride". The American Society of Health-System Pharmacists. Vaadatud 2.12.2015. 
  2. "Fluoxetine Pregnancy and Breastfeeding Warnings". Vaadatud 2.12.2015. 
  3. Myers, Richard L. (2007). The 100 most important chemical compounds : a reference guide (trükk: 1. publ.). Westport, Conn.: Greenwood Press. p. 128. ISBN 9780313337581. 
  4. "WHO Model List of Essential Medicines (19th List)". World Health Organization. 2015. Vaadatud 8.12.2016. 
  5. Randi Jenssen Hagerman (16.09.1999). Neurodevelopmental Disorders: Diagnosis and Treatment. Oxford University Press. ISBN 019512314X. "Dech and Budow (1991) were among the first to report the anecdotal use of fluoxetine in a case of PWS to control behavior problems, appetite, and trichotillomania." 
  6. Truven Health Analytics, Inc.
  7. Australian Medicines Handbook 2013.
  8. British National Formulary (BNF) 65.
  9. "Fluoxetine Hydrochloride". The American Society of Health-System Pharmacists. Vaadatud 3.04.2011. 
  10. "NIMH•Eating Disorders". The National Institute of Mental Health. National Institute of Health. 2011. Vaadatud 25.11.2013. 
  11. Williams, K. (2010). "Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) for autism spectrum disorders (ASD)". Cochrane Database of Systematic Reviews 8: CD004677. PMID 23959778. doi:10.1002/14651858.CD004677.pub3. 
  12. Myers, SM (2007). "The status of pharmacotherapy for autism spectrum disorders". Expert Opinion on Pharmacotherapy 8 (11): 1579–1603. PMID 17685878. doi:10.1517/14656566.8.11.1579. 
  13. Doyle, CA; McDougle, CJ (2012). "Pharmacotherapy to control behavioral symptoms in children with autism". Expert Opinion on Pharmacotherapy 13 (11): 1615–1629. PMID 22550944. doi:10.1517/14656566.2012.674110. 
  14. Benvenuto, A; Battan, B; Porfirio, MC; Curatolo, P (2013). "Pharmacotherapy of autism spectrum disorders". Brain and Development 35 (2): 119–127. PMID 22541665. doi:10.1016/j.braindev.2012.03.015. 
  15. Morrison, JL; Riggs, KW; Rurak, DW (2005). "Fluoxetine during pregnancy: impact on fetal development". Reproduction, Fertility and Development 17 (6): 641–650. PMID 16263070. doi:10.1071/RD05030. 
  16. Brayfield, A, toim. (13.08.2013). Fluoxetine Hydrochloride. Martindale: The Complete Drug Reference (London, UK: Pharmaceutical Press). Vaadatud 24.11.2013. 
  17. "Fluoxetine in pregnancy: slight risk of heart defects in unborn child" (PDF). MHRA. Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency. 10.09.2011. Vaadatud 23.11.2013. 
  18. [1][katkine viide]
  19. "Review: The Use of Antidepressants in Pregnant and Breastfeeding Women: A Review of Recent Studies". Jhl.sagepub.com. Vaadatud 03.03.2017. 
  20. Taylor, D; Paton, C; Shitij, K (2012). The Maudsley prescribing guidelines in psychiatry. West Sussex: Wiley-Blackwell. ISBN 978-0-470-97948-8. 
  21. "Rapid infusion of sodium bicarbonate and albumin into high-risk premature infants soon after birth: a controlled, prospective trial". Am. J. Obstet. Gynecol. 124 (3): 263–7. 1976. PMID 2013. 
  22. Koda-Kimble, MA; Alldredge, BK (2012). Applied therapeutics: the clinical use of drugs (trükk: 10th). Baltimore: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 978-1609137137. 
  23. "Clinical inquiry: How do antidepressants affect sexual function?". J Fam Pract 62 (11): 660–1. 2013. PMID 24288712. 
  24. "Persistent sexual dysfunction after discontinuation of selective serotonin reuptake inhibitors". The Journal of Sexual Medicine 5 (1): 227–33. 2008. PMID 18173768. doi:10.1111/j.1743-6109.2007.00630.x. 
  25. "Persistent sexual side effects after SSRI discontinuation". Psychotherapy and Psychosomatics 75 (3): 187–8. 2006. PMID 16636635. doi:10.1159/000091777. Vaadatud 30.01.2014. 
  26. Calil HM (2001). "Fluoxetine: a suitable long-term treatment". J Clin Psychiatry. 62 Suppl 22: 24–9. PMID 11599644. 
  27. Rosenbaum, JF; Zajecka, J (1997). "Clinical management of antidepressant discontinuation". The Journal of Clinical Psychiatry. 58 Suppl 7: 37–40. PMID 9219493. 
  28. Schatzberg, AF; Blier, P; Delgado, PL; Fava, M; Haddad, PM; Shelton, RC (2006). "Antidepressant discontinuation syndrome: Consensus panel recommendations for clinical management and additional research". The Journal of Clinical Psychiatry. 67 Suppl 4: 27–30. PMID 16683860. 
  29. Fluoxetine
  30. "Dextromethorphan and fluoxetine Drug Interactions". Drugs.com. Vaadatud 03.03.2017. 
  31. "Fluoxetine and ibuprofen Drug Interactions". Drugs.com. Vaadatud 03.03.2017. 
  32. "Fluoxetine- and Norfluoxetine-Mediated Complex Drug-Drug Interactions: In Vitro to In Vivo Correlation of Effects on CYP2D6, CYP2C19, and CYP3A4". Clinical Pharmacology & Therapeutics 95 (6): 653–62. 2014. PMC 4029899. PMID 24569517. doi:10.1038/clpt.2014.50. 
  33. Ciraulo, DA; Shader, RI, toim. (2011). Pharmacotherapy of Depression. SpringerLink (trükk: 2nd) (New York, NY: Humana Press). ISBN 978-1-60327-434-0. doi:10.1007/978-1-60327-435-7. 
  34. Sandson, Neil B.; Armstrong, Scott C.; Cozza, Kelly L. (2005). "An Overview of Psychotropic Drug-Drug Interactions". Psychosomatics 46 (5): 464–94. PMID 16145193. doi:10.1176/appi.psy.46.5.464. 
  35. An extensive list of possible interactions is available in Lexi-Comp (2008). "Fluoxetine". The Merck Manual Professional. 
  36. Perry, K. W.; Fuller, R. W. (1997). "Fluoxetine increases norepinephrine release in rat hypothalamus as measured by tissue levels of MHPG-SO4 and microdialysis in conscious rats". Journal of Neural Transmission 104 (8–9): 953–66. PMID 9451727. doi:10.1007/BF01285563. 
  37. Bymaster, Frank; Zhang, Wei; Carter, Petra; Shaw, Janice; Chernet, Eyassu; Phebus, Lee; Wong, David; Perry, Kenneth (2002). "Fluoxetine, but not other selective serotonin uptake inhibitors, increases norepinephrine and dopamine extracellular levels in prefrontal cortex via serotonin type 2C antagonism.". Psychopharmacology 160 (4): 353–61. PMID 11919662. doi:10.1007/s00213-001-0986-x. 
  38. Koch, S; Perry, KW; Nelson, DL; Conway, RG; Threlkeld, PG; Bymaster, FP (2002). "R-fluoxetine Increases Extracellular DA, NE, As Well As 5-HT in Rat Prefrontal Cortex and Hypothalamus an in vivo Microdialysis and Receptor Binding Study". Neuropsychopharmacology 27 (6): 949–59. PMID 12464452. doi:10.1016/S0893-133X(02)00377-9. 
  39. Miguelez, C.; Fernandez-Aedo, I.; Torrecilla, M.; Grandoso, L.; Ugedo, L. (2009). "Α2-Adrenoceptors mediate the acute inhibitory effect of fluoxetine on locus coeruleus noradrenergic neurons". Neuropharmacology 56 (6–7): 1068–73. PMID 19298831. doi:10.1016/j.neuropharm.2009.03.004. 
  40. "Interactions of selective serotonin reuptake inhibitors with the serotonin 5-HT2c receptor". Psychopharmacology 126 (3): 234–40. 1996. PMID 8876023. doi:10.1007/BF02246453. 
  41. "Interactions of selective serotonin reuptake inhibitors with subtypes of sigma receptors in rat brain". European Journal of Pharmacology 307 (1): 117–9. 1996. PMID 8831113. doi:10.1016/0014-2999(96)00254-3. 
  42. Hashimoto K (2009). "Sigma-1 receptors and selective serotonin reuptake inhibitors: clinical implications of their relationship". Central Nervous System Agents in Medicinal Chemistry 9 (3): 197–204. PMID 20021354. doi:10.2174/1871524910909030197. 
  43. "Fluoxetine". IUPHAR Guide to Pharmacology. IUPHAR. Vaadatud 10.11.2014. 
  44. "Calcium activated chloride channel". IUPHAR Guide to Pharmacology. IUPHAR. Vaadatud 10.11.2014. 
  45. Erich Gulbins; Monica Palmada; Martin Reichel; Anja Lüth; Christoph Böhmer; Davide Amato; Christian P Müller; Carsten H Tischbirek et al. (2013). "Acid sphingomyelinase–ceramide system mediates effects of antidepressant drugs". Nature Medicine 19: 934–938. PMID 23770692. doi:10.1038/nm.3214. 
  46. R. Brunkhorst; F. Friedlaender; N. Ferreirós; S. Schwalm; A. Koch; G. Grammatikos; S. Toennes; C. Foerch et al. (2015). "Alterations of the Ceramide Metabolism in the Peri-Infarct Cortex Are Independent of the Sphingomyelinase Pathway and Not Influenced by the Acid Sphingomyelinase Inhibitor Fluoxetine". Neural Plasticity 2015: 1–10. PMC 4641186. PMID 26605090. doi:10.1155/2015/503079. 
  47. "Prozac Pharmacology, Pharmacokinetics,Studies, Metabolism". RxList.com. 2007. Vaadatud 14.04.2007. 
  48. Mandrioli, R.; Forti, G. C.; Raggi, M. A. (2006). "Fluoxetine Metabolism and Pharmacological Interactions: The Role of Cytochrome P450". Current Drug Metabolism 7 (2): 127–33. PMID 16472103. doi:10.2174/138920006775541561. 
  49. Hiemke, Christoph; Härtter, Sebastian (2000). "Pharmacokinetics of selective serotonin reuptake inhibitors". Pharmacology & Therapeutics 85: 11–28. doi:10.1016/S0163-7258(99)00048-0. 
  50. Burke, William J.; Hendricks, Shelton E.; McArthur-Miller, Delores; Jacques, Daniel; Bessette, Diane; McKillup, Tracy; Stull, Todd; Wilson, James (2000). "Weekly Dosing of Fluoxetine for the Continuation Phase of Treatment of Major Depression: Results of a Placebo-Controlled, Randomized Clinical Trial". Journal of Clinical Psychopharmacology 20 (4): 423–7. PMID 10917403. doi:10.1097/00004714-200008000-00006. 
  51. "Drug Treatments in Psychiatry: Antidepressants". Newcastle University School of Neurology, Neurobiology and Psychiatry. 2005. Vaadatud 14.04.2007. 
  52. Pérez, Victor; Puiigdemont, Dolors; Gilaberte, Inmaculada; Alvarez, Enric; Artigas, Francesc; Grup de Recerca en Trastorns Afectius (2001). "Augmentation of Fluoxetine's Antidepressant Action by Pindolol: Analysis of Clinical, Pharmacokinetic, and Methodologic Factors". Journal of Clinical Psychopharmacology 21 (1): 36–45. PMID 11199945. doi:10.1097/00004714-200102000-00008. 
  53. Brunswick, David J.; Amsterdam, Jay D.; Fawcett, Jan; Quitkin, Frederic M.; Reimherr, Frederick W.; Rosenbaum, Jerrold F.; Beasley Jr, Charles M. (2002). "Fluoxetine and norfluoxetine plasma concentrations during relapse-prevention treatment". Journal of Affective Disorders 68 (2–3): 243–9. PMID 12063152. doi:10.1016/S0165-0327(00)00333-5. 
  54. Henry, Michael E; Schmidt, Mark E; Hennen, John; Villafuerte, Rosemond A; Butman, Michelle L; Tran, Pierre; Kerner, Lynn T; Cohen, Bruce et al. (2005). "A Comparison of Brain and Serum Pharmacokinetics of R-Fluoxetine and Racemic Fluoxetine: A 19-F MRS Study". Neuropsychopharmacology 30 (8): 1576–83. PMID 15886723. doi:10.1038/sj.npp.1300749.  |displayauthors= suggested (juhend)
  55. Lemberger, L; Bergstrom, RF; Wolen, RL; Farid, NA; Enas, GG; Aronoff, GR (1985). "Fluoxetine: Clinical pharmacology and physiologic disposition". The Journal of Clinical Psychiatry 46 (3 Pt 2): 14–9. PMID 3871765. 
  56. Pato, MT; Murphy, DL; Devane, CL (1991). "Sustained plasma concentrations of fluoxetine and/or norfluoxetine four and eight weeks after fluoxetine discontinuation". Journal of Clinical Psychopharmacology 11 (3): 224–5. PMID 1741813. doi:10.1097/00004714-199106000-00024. 
  57. R. Baselt, Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man, 8th edition, Biomedical Publications, Foster City, CA, 2008, pp. 645–648.
  58. Verispan. "Top 200 Generic Drugs by Units in 2010" (PDF). Drug Topics. Originaali arhiivikoopia seisuga 15.12.2012. 
  59. Patrisha Macnair (2012). "BBC – Health: Prozac". BBC. Originaali arhiivikoopia seisuga 11.12.2012. "In 2011 over 43 million prescriptions for antidepressants were handed out in the UK and about 14 per cent (or nearly 6 million prescriptions) of these were for a drug called fluoxetine, better known as Prozac." 
  60. Wong, David T.; Bymaster, Frank P.; Engleman, Eric A. (1995). "Prozac (fluoxetine, lilly 110140), the first selective serotonin uptake inhibitor and an antidepressant drug: Twenty years since its first publication". Life Sciences 57 (5): 411–41. PMID 7623609. doi:10.1016/0024-3205(95)00209-O. 
  61. Wong, David T.; Horng, Jong S.; Bymaster, Frank P.; Hauser, Kenneth L.; Molloy, Bryan B. (1974). "A selective inhibitor of serotonin uptake: Lilly 110140, 3-(p-Trifluoromethylphenoxy)-n-methyl-3-phenylpropylamine". Life Sciences 15 (3): 471–9. PMID 4549929. doi:10.1016/0024-3205(74)90345-2. 
  62. Breggin, Peter R.; Ginger Ross Breggin (1995). Talking Back to Prozac. Macmillan Publishers. pp. 1–2. ISBN 978-0-312-95606-6. 
  63. Swiatek, Jeff (2.08.2001). "Prozac's profitable run coming to an end for Lilly". The Indianapolis Star. 
  64. "Electronic Orange Book". Food and Drug Administration. 2007. Vaadatud 24.05.2007. 
  65. John Simons for Fortune Magazine.
  66. "Patent Expiration Dates for Common Brand-Name Drugs". Vaadatud 20.06.2007. 
  67. Class, Selena (2.12.2002). "Pharma Overview". Vaadatud 15.06.2009.