Aminohapped

Allikas: Vikipeedia
α-aminohapete üldine struktuur

Aminohapped ehk aminokarboksüülhapped on bioloogilise tähtsusega orgaanilised ühendid, mis sisaldavad funktsionaalsete rühmadena amino- (-NH2) ja karboksüülrühma (-COOH) ning aminohappespetsiifilist kõrvalahelat. Aminohappeid on võimalik mitmeti klassifitseerida. Struktuuri alusel jaotatakse aminohapped funktsionaalrühmade asukoha järgi alfa- (α-), beeta- (β-), gamma- (γ-) ja delta- (δ-) aminohapeteks; veel on võimalik jaotada polaarsuse, pH ja kõrvalahela tüübi alusel (alifaatne, tsükliline, väävlit või hüdroksüülrühma sisaldav jne.) Olles vee järel teisel kohal, moodustavad aminohapped (valkude koosseisus) keskmiselt 17% inimkeha massist.[1]

Biokeemiliselt erilise tähtsusega on aminohapped, kus nii amino- kui ka karboksüülrühm on seotud esimese (alfa-) süsinikuga. Neid nimetatakse alfa-aminohapeteks (α-aminohapeteks) üldvalemiga H2NCHRCOOH (v.a proliin), kus R tähistab orgaanilist asendajat – kõrvalahelat[2]; tavaliselt käsitletakse „aminohapetena“ just selliseid. Nende hulgas on 23 valkudes esinevat aminohapet, mis moodustavad peptiidahelaid (polüpeptiide) – need ongi valkude (proteiinide) ehituskivideks.[3] Kõik sellised aminohapped on L-stereoisomeerid (-enantiomeerid), kuigi näiteks bakterite rakukestades esineb D-stereoisomeere.[4] 23st aminohappest 20 on „standardsed“ ja need on kodeeritud geneetilise koodi alusel otse koodontriplettide poolt. Ülejäänud 3 („mittestandardsed“) on pürrolüsiin (esineb metanogeensetes organismides ja teistes prokarüootides), selenotsüsteiin (esineb nii paljudes pro- kui ka enamikes eukarüootides) ja N-formüülmetioniin. Näiteks sisaldavad 25 inimese valku oma primaarstruktuuris selenotsüsteiini (Sec)[5] ning sellised struktuurselt karakteriseeritud ensüümid (selenoensüümid) kasutavad selenotsüsteiini katalüütilise funktsionaalrühmana reaktsioonitsentrites.[6]

Mitmetel tähtsatel proteinogeensetel (valke moodustavatel) ja mitteproteinogeensetel aminohapetel on organismis ka valkudega mitte seotud rolle. Näiteks glutamiinhape ja gamma-aminovõihape ehk GAVH (ka GABA (ingl. k. Gamma-AminoButyric Acid)) on inimese ajus vastavalt põhilised eksitatoorsed ja inhibitoorsed virgatsained[7]; hüdroksüproliin (üks kollageeni põhikomponentidest) sünteesitakse proliinist; glütsiini kasutatakse porfüriinide sünteesis, mida kasutavad vere punalibled; ja karnitiin on kasutusel lipiidide transpordis.

20st „standardsest“ aminohappest 9 on inimesele „asendamatud“, mis tähendab, et neid ei saa inimkeha muudest ainetest endale ise sünteesida ja neid peab omandama toidust. Osad neist võivad olla teatud tingimustel (vanus, haiguslik seisund) asendamatud. Asendamatud aminohapped võivad liikide vahel erineda.


Valke moodustavad aminohapped[muuda | redigeeri lähteteksti]

21 aminohapet

Kakskümmend peamist (standardset) aminohapet moodustavad enamiku organismide valgud. Need on (koos kolmetähelise ja ühetähelise lühendiga):

Osadel liikidel on lisaks veel 2 aminohapet, mida kodeerivad koodonid, mis tavaliselt loetakse stoppkoodoniteks. Nendeks on:

Üldine struktuur[muuda | redigeeri lähteteksti]

Lehe alguses näidatud struktuuris tähistab R igale aminohappele spetsiifilist kõrvalahelat. Karboksüülrühmast järgmist süsinikku nimetatakse alfa-süsinikuks ning aminohapped, mille kõrvalahel kinnitub alfa-süsinikult nimetatakse alfa-aminohapeteks (α-aminohapped). Looduses ongi enamlevinud just sellised aminohapped. Alfa-aminohapetes on α-süsinik kiraalne (v.a. glütsiin)[8]. Aminohapetes, kus süsinikahel kinnitub α-süsinikule (näiteks lüsiin) tähistatakse süsinikud ahelas α, β, γ, δ jne.[9] Osadel aminohapetel kinnitub aminorühm näiteks β- või γ-süsinikule ja seetõttu nimetatakse neid vastavalt beeta- või gamma-aminohapeteks.

D+L-Alaniin
Aminohape (1) ioniseerumata ja (2) tsvitterioonvormis

Hargnenud ahelaga aminohappetel (ingl. k branched-chain amino acids – BCAA) on alifaatne mittelineaarne kõrvalahel. Nendeks on leutsiin, isoleutsiin ja valiin. Proliin on ainus proteinogeenne aminohape, mille kõrvalrühm seostub α-aminorühmale ja on seega ainus proteinogeenne aminohape, mis omab selles positsioonis sekundaarset aminorühma. [8] Keemiliselt on proliin seega iminohape kuigi biokeemilises nomenklatuuris on ta siiski aminohape.

Isomeerid[muuda | redigeeri lähteteksti]

Standardsetest aminohapetest võivad kõik peale glütsiini esineda ühena kahest enantiomeerist – L- või D- vormist, mis on teineteise peegelpildid (vaata isomeerid). Kuigi ribosoomides esinevad translatsioonil kõik aminohapped L-vormis, leidub D-aminohappeid mõnedes valkudes, mis pärast translokatsiooni endoplasmaatilisse retiikulumi läbivad ensüümide poolt posttranslatsioonilise modifikatsiooni (näiteks mõnedes eksootilistes meretigudes[10]). Samuti on D-aminohappeid küllaldaselt bakterite peptidoglükaankihis</ref> They are also abundant components of the peptidoglycan cell walls of bacteria,[11] ja D-seriin käitub neurotransmitterina ajus.[12]

Tsvitterioonid[muuda | redigeeri lähteteksti]

Aminohapetes esinevad amino- ja karboksüülrühmad annavad aminohapetele amfoteersed omadused.[8] Karboksüülrühm (-COOH) saab deprotoneeruda ja muutuda negatiivse laenguga karboksülaadiks (-CO2-) ning alfa-aminorühm (NH2-) saab protoneeruda ja muutuda positiivselt laetud alfa-ammooniumrühmaks (+NH-). pH väärtuste korral, mis on kõrgemad kui karboksüülrühma pKa (umbes 2,2 enamike standardsete aminohapete puhul), domineerib negatiivne karboksülaatioon. pH väärtuste korral, mis on madalamad kui alfa-aminorühma pKa (umbes 9,4 enamike standardsete aminohapete puhul), domineerib protoneeritud lämmastik ja positiivselt laetud alfa-ammooniumrühm. Seega on pH 2,2-9,4 juures olukord, kus aminohappes esineb korraga positiivselt laetud ammoonium- ja negatiivselt laetud karboksülaatrühm ja molekuli sumaarne laeng on 0. Sellist molekulaarset olekut nimetatakse hübriid- ehk tsvitteriooniks.[13]

Esinemine ja funktsioonid biokeemias[muuda | redigeeri lähteteksti]

Valgu primaarstruktuur

Standardaminohapped[muuda | redigeeri lähteteksti]

Aminohapped on kõikide valkude struktuurseteks ühikuteks (monomeerideks). Aminohapped ühinevad omavahel lühemateks ja pikemateks lineaarseteks hargnemata ahelateks. Sellist protsessi nimetatakse translatsiooniks ja selle käigus lülitavad ribosoomid üksteise järel kasvavasse polüpeptiidahelasse aminohappeid. Aminohapete järjekorra ahelas määrab mRNA molekul, millelt geneetilise koodi alusel loetakse vastav aminohappeline järjestus.[14] Kakskümmend kaks aminohapet kuuluvad valkude koosseisu – on proteinogeensed.[8] Nendest 20 on kodeeritud universaalse geneetilise koodi poolt. Ülejäänud 2 – selenotsüsteiin ja pürrolüsiin – lülitatakse valkudesse unikaalsete sünteetiliste mehhanismide poolt. Selenotsüsteiin lülitub polüpeptiidahelasse kui transleeritavas mRNAs sisaldub SECIS element (ingl. k. selenocysteine insertion sequence, SECIS), mis paneb UGA koodoni kodeerima selenotsüsteiini, mitte käituma kui stoppkoodon[15]. Pürrolüsiini kasutavad mõned metanogeensed arhed metaani tootmiseks vajalikes ensüümides. Pürrolüsiin on kodeeritud UAG koodoni poolt, mis on tavaliselt stoppkoodon. Sellisele UGA koodonile järgneb PYLIS downstream järjestus (ingl. k pyrrolysine insertion sequence, PYLIS).[16][17]

Selenotsüsteiini struktuur

Mittestandardsed aminohapped[muuda | redigeeri lähteteksti]

Lisaks 22 standardaminohappele on palju mitteproteinogeenseid aminohappeid. Neid kas ei sisaldu valkudes (nt. karnitiin, GABA) või ei toodeta neid klassikalise rakusisese masinavärgi abil (nt hüdroksüproliin ja selenometioniin). Mittestandardsed aminohapped, mida leidub ka valkudes, viiakse sinna posttranslatsioonilise modifikatsiooni käigus. Sellised modifikatsioonid on sageli hädavajalikud valgu korrektseks funktsioneerimiseks või regulatsiooniks ja määravad sageli ära ka valgu paiknemise rakus. Näiteks pikkade hüdrofoobsete ahelate lisamine valgule põhjustab selle valgu seostumise fosfolipiidsele membraanile.

Mittestandardsed aminohapped, mis ei esine valkudes, on näiteks lantioniin, 2-aminoisovõihape, dehüdroalaniin ja virgatsaine gamma-aminovõihape. Mittestandardsed aminohapped esinevad sageli standardaminohapete metaboolsetes radades vaheühenditena – näiteks ornitiin ja tsitrulliin esinevad uurea tsüklis, ühes osas aminohapete katabolismist.[18] Harv erand alfa-aminohapete domineerimises on beeta-aminohape beeta-alaniin, mida taimed ja mikroorganismid kasutavad pantoteenhappe (vitamiin B5), koensüüm A komponendi sünteesis.[19]

Aminohapped toidus[muuda | redigeeri lähteteksti]

Söögist saadud standardaminohapped võetakse kasutusse uute valkude ja muude biomolekulide sünteesiks või oksüdeeritakse uureaks ja süsihappegaasiks energia saamise eesmärgil. [20]Oksüdeerimise rada algab aminorühma eemaldamisega transaminaasi poolt ning seejärel siseneb aminorühm uurea tsüklisse. Teine transaminatsiooni produkt on ketohape, mis siseneb tsitraaditsüklisse. Glükogeenseid aminohappeid on võimalik kasutada glükoneogeneesis glükoosi sünteesiks.[21] 22st standardaminohappest 9 on inimesele asendamatud, ehk inimkeha ei suuda neid normaalseks kasvuks vajalikul kogusel ise teistest ühenditest sünteesida, ning peab seetõttu need omandama toiduga.[22] Tsüsteiini, tauriini, türosiini ja arginiini peetakse laste puhul poolasendamatuteks (tauriin on tehniliselt sulfoonhape, mitte aminohape) sest nende aminohapete sünteesiks vajaminevad metaboolsed rajad pole täielikult välja arenenud.[23][24] Vajaminevad hulgad sõltuvad indiviidi vanusest ja tervisest ning seetõttu on mitmete aminohapete puhul raske öelda, kui palju neid keskmiselt vaja on.

Asendamatud Asendatavad
Histidiin Alaniin
Isoleutsiin Arginiin*
Leutsiin Asparagiin
Lüsiin Aspartaat
Metioniin Glutamaat
Fenüülalaniin Glutamiin
Treoniin Glütsiin
Trüptofaan Ornitiin
Proliin
Selenotsüsteiin
Seriin
Türosiin
Tsüsteiiin

Reaktsioonid[muuda | redigeeri lähteteksti]

Kuna aminohapetel on nii primaarne aminorühm kui ka primaarne karboksüülrühm, saavad nad läbida enamiku nende rühmadega seotud reaktsioone, mille hulka kuuluvad nukleofiilne liitumine, amiidsete sidemete tekkimine ja karboksüülrühma dekarboksüleerimine.[25] Aminohapete erinevad kõrvalahelad saavad samuti osa võtta paljudest reaktsioonidest sõltuvalt kõrvalahelate iseloomust.[26]

Streckeri aminohappesüntees

Keemiline süntees[muuda | redigeeri lähteteksti]

Aminohapete sünteesiks on mitmeid võimalusi. Üks vanimatest on Hell-Volhard-Zelinsky halogeenimine, mis hõlmab aminohappe alfa-süsiniku bromineerimist ja seejärel muudab nukleofiilne asendusreaktsioon ammoniaagiga alküülbromiidi aminohappeks.[27] Alternatiivne võimalus on Streckeri aminohappesüntees, mis kujutab endast aldehüüdi töötlemist kaaliumtsüaniidi ja ammoniaagiga. Sellises protsessis saadakse vaheühendina alfa-amino nitriil. Nitriili hürdolüüs annab saagiks aminohappe.[28] Praegusel ajal on kõige laialdasemalt kasutusel automaatne süntees tahketel kandjatel (polüstüroolkuulid) kasutades kaitserühmi (Fmoc, t-Boc) ja aktiveerivaid rühmi (DCC, DIC).

Peptiidsideme tekkimine

Peptiidsidemete tekkimine[muuda | redigeeri lähteteksti]

Nii amino- kui ka karboksüülrühm aminohappes on võimelised amiidsete sidemete tekitamiseks ja tänu sellele saavad erinevad aminohapped omavahel reageerida moodustamaks dipeptiidi. Selline polümerisatsioon ongi valkude moodustumise aluseks ja kondensatsiooni tulemuseks on peptiidsideme moodustumine ja ühe molekuli vee eraldumine. Rakkudes ei toimu see reaktsioon otse, vaid on vahendatud tRNA poolt estersideme kaudu. Aminohappega seostunud tRNA moodustub ATP-sõltuvas reaktsioonis, mida viib läbi aminoatsüül-tRNA süntetaas.[29] Aminoatsüül-tRNA on substraadiks ribosoomile, mis katalüüsib aminorühma liitumist eelmise aminohappe karboksüülrühmale.[30] Selle mehhanismi tulemusena sünteesitakse kõik valgud algusega N-terminuses ja lõpuga C-terminuses.

Päris kõik peptiidsidemed ei moodustu selle mehhanismi järgi. Mõnel juhul sünteesivad peptiide spetsiifilised ensüümid. Näiteks tripeptiid glutatioon on hädavajalik element raku vastupanuvõimel oksüdatiivsele stressile. Glutatioon sünteesitakse kahes etapis vabadest aminohapetest.[31] Esimeses etapis kondenseerib gamma-glutamüültsüsteiini süntetaas tsüsteiini ja glutamaadi moodustades peptiidsideme glutamaadi kõrvalahela karboksüülrühma ja tsüsteiini aminorühma vahel. Teises etapis kondenseerib glutatiooni süntetaas tekkinud dipeptiidi glütsiiniga moodustades glutatiooni.[32]

Biosüntees[muuda | redigeeri lähteteksti]

Taimedes assimileeritakse lämmastik orgaanilistesse ühenditesse glutamaadina, mis moodustub mitokondrites alfa-ketoglutaraadist ja ammoniaagist. Aminohapete saamiseks võtab taim kasutusele transaminaasid, mis liigutavad aminorühma teisele alfa-ketokarboksüülhappele. Näiteks aspartaadi aminotranferaas teeb glutamaadist ja oksaalatsetaadist alfa-ketoglutaraadi ja aspartaadi.[33] Ka teised organismid kasutavad aminohapete sünteesiks transaminaase.

Mittestandardsed aminohapped sünteesitakse tavaliselt standardaminohapete modifikatsioonil. Näiteks homotsüsteiin moodustub transsulfuratsiooni rajas või metioniini demetüleerimisel vaheühendi S-adenosüül metioniin kaudu[34]. Hüdroksüproliin valmib proliini posttranslatsioonilisel modifikatsioonil.[35]

Mikroorganismid ja taimed sünteesivad mitmeid ebatavalisi aminohappeid. Mõningad mikroobid sünteesivad näiteks 2-aminoisovõihapet ja lantioniini, mis on sulfiidsillaga derivaat alaniinist. Mõlemaid on leitud peptiidsete lantibiootikumide koosseisus.[36]

Katabolism[muuda | redigeeri lähteteksti]

Aminohapete degradatsioon hõlmab sageli deamineerimist, mille käigus liigutatakse aminorühm alfa-ketoglutaraadile moodustades glutamaadi. See protsess kasutab sarnaselt sünteesile transaminaase. Paljudes selgroogsetes eemaldatakse aminorühm uurea tsüklis kuid aminohapete degradatsioon võib toota uurea asemel ka kusihapet või ammoniaaki. Näiteks seriini dehüdrataas muudab seriini püruvaadiks ja ammoniaagiks.[37] Pärast ühe või mitme aminorühma eraldamist saab järelejäänud molekule kasutada kas uute aminohapete sünteesiks või sisenevad need glükolüüsi või tsitraaditsüklisse, nagu näidatud joonisel.

Aminohapete katabolism

Vaata ka[muuda | redigeeri lähteteksti]

Viited[muuda | redigeeri lähteteksti]

  1. Human nutrition in the developing worldUnited Nations Food and Agriculture Organization, ch.8
  2. – INTRODUCING AMINO ACIDS
  3. "The Structures of Life". National Institute of General Medical Sciences. Vaadatud 20 May 2008.
  4. "Biochemical pathways: an atlas of biochemistry and molecular biology" – Michal, p.5
  5. Kryukov GV, Castellano S, Novoselov SV, Lobanov AV, Zehtab O, Guigo R, et al. Characterization of mammalian selenoproteomes. Science. 2003;300:1439–1443.
  6. Gromer, S., Urig, S., Becker, K. (2004) The Thioredoxin System - From Science to Clinic. Medicinal Research Reviews. 24(1):40-89.
  7. Petroff OA (December 2002). "http://nro.sagepub.com/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=12467378". Neuroscientist 8 (6): 562–573. doi:10.1177/1073858402238515. PMID 12467378.
  8. 8,0 8,1 8,2 8,3 Creighton, Thomas H. (1993). "Chapter 1". Proteins: structures and molecular properties. San Francisco: W. H. Freeman.
  9. "Nomenclature and Symbolism for Amino Acids and Peptides". IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature (1983). Originaali arhiivikoopia seisuga 9 October 2008. Vaadatud 17 November 2008.
  10. Pisarewicz K, Mora D, Pflueger FC, Fields GB, Marí F (May 2005). "Polypeptide chains containing D-gamma-hydroxyvaline". Journal of the American Chemical Society 127 (17): 6207–15. doi:10.1021/ja050088m. PMID 15853325. 
  11. van Heijenoort J (March 2001). "Formation of the glycan chains in the synthesis of bacterial peptidoglycan". Glycobiology 11 (3): 25R–36R. doi:10.1093/glycob/11.3.25R. PMID 11320055. 
  12. Wolosker H, Dumin E, Balan L, Foltyn VN (July 2008). "D-amino acids in the brain: D-serine in neurotransmission and neurodegeneration". The FEBS Journal 275 (14): 3514–26. doi:10.1111/j.1742-4658.2008.06515.x. PMID 18564180. 
  13. Simmons, William J.; Gerhard Meisenberg (2006). Principles of medical biochemistry. Mosby Elsevier, 19. ISBN 0-323-02942-6. 
  14. Rodnina MV, Beringer M, Wintermeyer W (January 2007). "How ribosomes make peptide bonds". Trends in Biochemical Sciences 32 (1): 20–6. doi:10.1016/j.tibs.2006.11.007. PMID 17157507. 
  15. Driscoll DM, Copeland PR (2003). "Mechanism and regulation of selenoprotein synthesis". Annual Review of Nutrition 23 (1): 17–40. doi:10.1146/annurev.nutr.23.011702.073318. PMID 12524431. 
  16. Krzycki JA (December 2005). "The direct genetic encoding of pyrrolysine". Current Opinion in Microbiology 8 (6): 706–12. doi:10.1016/j.mib.2005.10.009. PMID 16256420. 
  17. Théobald-Dietrich A, Giegé R, Rudinger-Thirion J (2005). "Evidence for the existence in mRNAs of a hairpin element responsible for ribosome dependent pyrrolysine insertion into proteins". Biochimie 87 (9–10): 813–7. doi:10.1016/j.biochi.2005.03.006. PMID 16164991. 
  18. Curis E (November 2005). "Almost all about citrulline in mammals". Amino Acids 29 (3): 177–205. doi:10.1007/s00726-005-0235-4. PMID 16082501. 
  19. Coxon KM (August 2005). "Pantothenate biosynthesis in higher plants". Biochemical Society Transactions 33 (Pt 4): 743–6. doi:10.1042/BST0330743. PMID 16042590. 
  20. Sakami W, Harrington H (1963). "Amino acid metabolism". Annual Review of Biochemistry 32 (1): 355–98. doi:10.1146/annurev.bi.32.070163.002035. PMID 14144484. 
  21. Young VR, Ajami AM (September 2001). "Glutamine: the emperor or his clothes?". The Journal of Nutrition 131 (9 Suppl): 2449S–59S; discussion 2486S–7S. PMID 11533293. 
  22. Brosnan JT (April 2000). "Glutamate, at the interface between amino acid and carbohydrate metabolism". The Journal of Nutrition 130 (4S Suppl): 988S–90S. PMID 10736367. 
  23. Imura K, Okada A (January 1998). "Amino acid metabolism in pediatric patients". Nutrition 14 (1): 143–8. doi:10.1016/S0899-9007(97)00230-X. PMID 9437700. 
  24. Lourenço R, Camilo ME (2002). "Taurine: a conditionally essential amino acid in humans? An overview in health and disease". Nutrición Hospitalaria 17 (6): 262–70. PMID 12514918. 
  25. Elmore, Donald Trevor; Barrett, G. C. (1998). Amino acids and peptides. Cambridge, UK: Cambridge University Press, 48–60. ISBN 0-521-46827-2. 
  26. Gutteridge A, Thornton JM (November 2005). "Understanding nature's catalytic toolkit". Trends in Biochemical Sciences 30 (11): 622–9. doi:10.1016/j.tibs.2005.09.006. PMID 16214343. 
  27. McMurry, John (1996). Organic chemistry. Pacific Grove, CA, USA: Brooks/Cole, 1064. ISBN 0-534-23832-7. 
  28. (1850) "Ueber die künstliche Bildung der Milchsäure und einen neuen, dem Glycocoll homologen Körper". Justus Liebigs Annalen der Chemie 75 (1): 27–45. doi:10.1002/jlac.18500750103. 
  29. Ibba M, Söll D (May 2001). "The renaissance of aminoacyl-tRNA synthesis". EMBO Reports 2 (5): 382–7. doi:10.1093/embo-reports/kve095. PMID 11375928. 
  30. Lengyel P, Söll D (June 1969). "Mechanism of protein biosynthesis". Bacteriological Reviews 33 (2): 264–301. PMID 4896351. 
  31. Wu G, Fang YZ, Yang S, Lupton JR, Turner ND (March 2004). "Glutathione metabolism and its implications for health". The Journal of Nutrition 134 (3): 489–92. PMID 14988435. 
  32. Meister A (November 1988). "Glutathione metabolism and its selective modification". The Journal of Biological Chemistry 263 (33): 17205–8. PMID 3053703. 
  33. Jones, Russell Celyn; Buchanan, Bob B.; Gruissem, Wilhelm (2000). Biochemistry & molecular biology of plants. Rockville, Md: American Society of Plant Physiologists, 371–2. ISBN 0-943088-39-9. 
  34. Brosnan JT (April 2000). "Glutamate, at the interface between amino acid and carbohydrate metabolism". The Journal of Nutrition 130 (4S Suppl): 988S–90S. PMID 10736367. 
  35. Kivirikko KI, Pihlajaniemi T (1998). "Collagen hydroxylases and the protein disulfide isomerase subunit of prolyl 4-hydroxylases". Advances in Enzymology and Related Areas of Molecular Biology 72: 325–98. PMID 9559057. 
  36. Whitmore L, Wallace BA (May 2004). "Analysis of peptaibol sequence composition: implications for in vivo synthesis and channel formation". European Biophysics Journal 33 (3): 233–7. doi:10.1007/s00249-003-0348-1. PMID 14534753. 
  37. Stryer, Lubert; Berg, Jeremy Mark; Tymoczko, John L. (2002). Biochemistry. San Francisco: W.H. Freeman, 639–49. ISBN 0-7167-4684-0.