Raske kombineeritud immuunpuudulikkus

Allikas: Vikipeedia

Raske kombineeritud immuunpuudulikkus ehk SCID- sündroom (inglise keeles severe combined immunodeficiency disease, SCID) on osadel imetajatel (sh inimlastel) esinev primaarse immuunpuudulikkuse vorm, millele on iseloomulikud lümfopeenia ja korduvad raskekujulised bakteriaalsed ja seeninfektsioonid.

SCID-sündroom on haruldane, kaasasündinud immuunsüsteemi funktsioonihäirete rühm, mis on põhjustatud mutatsioonidest immuunrakkude arengul olulistes geenides (teatakse 15 geeni). Selliste geneetiliste haiguste tunnuseks on T-rakkude diferentatsiooni peatumine, mis kas otseselt või kaudselt rikub B-rakkude vahendatud humoraalset immuunsust.[1] SCID-sünrdoomi korral võib esineda häireid ka loomulike tappurrakkude töös.[2]

SCID-sündroomi õigeaegne diagnoosimine võib laste elu tunduvalt pikendada, kuna primaarse immuunpuudulikkusega lastel põhjustab eluvaktsiinidega vaktsineerimine haigestumist ning koguni surma.[3]

SCID-sündroom liigitatakse kahte rühma:

  • SCID B-rakkude vahendatud (ligi 70% haigusjuhtudest)
  • SCID B-rakkude vahenduseta.

Lisaks toodud kahele põhirühmale võidakse SCID-sündroomi korral ära märkida ka rakupõhiselt: (B+ või B–) ja NK-rakud (NK+ või NK–) , T-rakkude staatus on (T–).[4]

Raskel kombineeritud immuunpuudulikkusel eristatakse mitmeid alavorme: 1)X-liiteline raske kombineeritud immuunpuudulikkus - põhjustab mutatsiooni interleukiinide retseptori γ ahelas (γc), mida jagatakse interleukiin-2 (IL-2), IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 ja IL-21 retseptoritega (common γ chain). Mutatsioonid geenides, mis kodeerivad adenosiini deaminaasi (ADA), Janus kinaas 3'e (Jak3), IL-7 retseptori α ahela, rekombinaas aktiveeritud geenis (RAG) 1 või RAG 2's, CD45's või Artemis geenis põhjustavad tuntumaid raske kombineeritud immuunpuudulikkuse vorme, mida päritakse autosomaalse retsessiivse mustri näol.[5][6][7][8]

X-liitelise raske kombineeritud immuunpuudulikkuse korral tuvastatakse harilikult B-lümfotsüüte normaalses koguses, kuid need ei küpse ega funktsioneeri.[9]

2) Intratsellulaare ensüümi Jak 3 defitsiit.


Sõltumata erinevast geneetilisest tüübist on SCID'iga indiviidide sümptomid sarnased ning ilmuvad nähtavale esimeste elukuude jooksul. Isegi tavalised ohutud organismid, nagu Pneumocystis carinii ja Aspergillus'e liigid, võivad tekitada infektsioone, kuigi tavaliselt nad seda ei tee. Rakusisesed organismid, näiteks Listeria ja Legionella ja viirused (nt. Epstein-Barr viirus), võivad põhjustada laastavaid haigusi. Raske kombineeritud immuunpuudulikkuse diagnoosi ja sellest tuleneva ravi puudumisel on sündroom esimeste eluaastate jooksul surmav.[6]

SCID'i on võimalik ravida genotüübiliselt identse HLA või haploidentsel redutseeritud T-rakkude luuüdi transplantatsioonil.[7] Aastatel 1968–1973 ootasid SCID diagnoosiga patsiendid sobivaid HLA doonoreid steriilses keskkonnas nö. mullis, millest tuleneb haiguse rahvapärane nimetus – Mullilapse sündroom (Bubbleboy syndrome).[10] Lisaks luuüdi transplantatsioonile on SCID'i võimalik ravida geeniteraapiaga.[1]

Ajalugu[muuda | redigeeri lähteteksti]

Šveitslased Eduard Glanzmann ja Paul Riniker teatasid esmakordselt 1950. aastal raskest kombineeritud immuunpuudulikkusest. Haigetel olid vähene hulk lümfotsüüte ja surid esimese või teise eluaasta jooksul. Järgnevatel aastatel märgati seoseid SCID'i ja pärilikkuse vahel. See avastus andis põhjust arvata, et selle surmava sündroomi taga on rohkem kui vähene T-rakkude hulk ja adaptiivne immuunsus. Mitmetes perekondades esines X-seoseline retsessiivne pärilikkus. Sellise SCID variandi molekulaarne tagapõhi selgus alles 1993. aastal.[11] Esimene SCID'i molekulaarne põhjus, adenosiini deaminaasi puudulikkus, kinnitati 1972. aastal. Viimastel kümnenditel on teada saadud vähemalt 10 erinevat geenimutatsiooni, mis võivad põhjusta rasket kombineeritud immuunpuudulikkust (Tabel 1).[12]

Raske kombineeritud imuunpuudulikkuse vormid[muuda | redigeeri lähteteksti]

Kolme geeni mutatsioonid, mis põhjustavad SCID'i, on tsütokiinide retseptorite komponendid: IL-2 retseptori γ ahel, JAK3 (esmane signaali edastaja) ja IL-7 retseptori α ahel. Viis järgmist geeni (RAG1, RAG2, Artemis, CD3δ ja DC3ε) on vajalikud antigeen-retseptori arengul. ADA geeni produkt on vajalik toksiliste metabolismijääkide akumulatsiooni ja sellest tulenevalt apoptoosi vältimiseks. Viimaseks põhjuseks on mutatsioon ühises leukotsüütide antigeenis, CD45, fosfataasis, mis on vajalik immuunrakkude signaali regulatsiooniks.[12]

SCID'i vormid
Geen Fenotüüp Päritavus
Tsütokiini retseptor geenid
IL-2Rγ T-B+NK- X-seoseline
JAK3 AR
IL-7Rα T-B+NK+
Antigeen retseptor geenid
RAG1 T-B-NK+ AR
RAG2
Artemis
CD3δ T-B+NK+ AR
CD3ε
Muud geenid
ADA T-B-NK- AR
CD45 T-B+NK-
Tabel 1. AR – autosomaalne retsessiivne,

T- B- SCID[muuda | redigeeri lähteteksti]

Umbes 20% SCID juhtumitest esineb küpsete T- ja B-rakkude puudulikkust, samas NK (natural killers, loomulikud tapjarakud) rakud on funktsionaalsed. Sellistel puhkudel on harkelund (tüümus) hüpoplastiline. Selline vorm päritakse autosomaalse retsessiivse mustri näol. Ravi on võimalik allogeense luuüdi transplantatsioonil.[6]

T- B+ SCID[muuda | redigeeri lähteteksti]

X-seoseline SCID[muuda | redigeeri lähteteksti]

X-seoseline SCID (ka SCID-X1) on levinuim vorm, mis hõlmab 50–60% juhtumeist. Seda kirjeldatakse kui küpsete T ja NK lümfotsüütide puudulikkust, samas B-rakud on fenotüübilt normaalsed ja esinevad ülehulgas. Tüümus ja perifeersed lümfoidsed organid on arengus peatunud. SCID-X1 on samuti võimalik ravida allogeense luuüdi transplantatsioonil.[6] SCID-X1 lookus asetseb X kromosoomi pikas õlas e. Xq12-13.1 ning geen, mis kodeerib IL-2R γ-ahelat, paikneb samas piirkonnas.[8][11]

JAK-3 puudulikkus[muuda | redigeeri lähteteksti]

Mutatsioon JAK-3 geenis annab samasuguse fenotüübi kui SCID-X1. JAK-3 on türosiini kinaas, mis on seotud γ-ahela intratsellulaarse domeeniga. Aktivatsioon toimub, kui tsütokiin seondub mitmeahelalise retseptoriga. Seejärel fosforüleerib JAK-3 valku STAT-5, mis fosforülatsiooni tulemusena dimeriseerub ja paigutub tuuma, kus indutseerib erinevatelt geenidelt (sh. rakujagunemisega seotud geenid) transkriptsiooni.[13]

IL-7Rα puudulikkus[muuda | redigeeri lähteteksti]

T-B+NK+ fenotüüp on põhjustatud mutatsioonist IL-7 retseptori α subühikus. IL-7 retseptor koosneb IL-7Rα- ja γ-ahelast. IL-7 on oluline T-rakkude, aga mitte B-rakkude diferentatsioonil. Sellise fenotüübi täpne tekkemehhanism on teadmata.[11]

Rekombinaas-aktiveeritavate geenide puudulikkus[muuda | redigeeri lähteteksti]

RAG1 ja RAG2 geenid on vajalikud T- ja B-rakkude antigeeni retseptori geenide ümberpaigutamiseks. Need valgud tunnevad ära rekombinatsiooni signaaljärjestusi (RRS'e) ja teevad DNA'sse kahe-ahelalisi katkeid, võimaldades V, D ja J geenide ümberkorraldusi. Mutatsioonid RAG1 ja RAG2 geenides blokeerivad võime moodustada antigeeni retseptoreid üle geneetilise rekombinatsiooni. Selline mutatsioonide kombinatsioon on paremini tuntud kui Omenn'i sündroom.[7]

Artemis puudulikkus[muuda | redigeeri lähteteksti]

Artemis on valk, mis kuulub metallo-β-laktamaas superperekonda ning on V(D)J rekombinatsiooni/DNA reparatsiooni faktoriks. Artemis'e puudulikkuse korral pole võimalik RAG1 ja RAG2 poolt tehtud kahe-ahelalisi katkeid parandada. sarnaselt rekombinaas-aktiveeritavate geenide puudulikkusele on fenotüübiks T-B-NK+.[7]

Adenosiini deaminaasi puudulikkus[muuda | redigeeri lähteteksti]

Immuunpuudulikkuse vormid. ADA puudulikkus blokeerib kohe pärast esmast diferentseerumist nii T- kui ka B-rakkude küpsemise. IL-2 retseptori puhul blokeeritakse T-raku areng, mis mõjutab kaudselt B-rakke.

Umbes 20% juhtudest põhjustab SCID'i ADA puudulikkus. ADA on laialt levinud ensüüm, mis katalüüsib adenosiini muutumist inosiiniks ja 2'desoksüadenosiini (dAdo) 2'-desoksüinosiiniks. Mehhanism, kuidas ADA puudulikkus viib T-, B- ja NK rakkude puudulikkusele, mõjutamata teisi kudesid, on teadmata. Adenosiini ja dAdo akumulatsioon on lümfotsüütide eellaste e. tümotsüütidele toksiline, kuna viimased pole võimelised dAdo'st tekkivaid dATP molekule degradeerima. dATP peatab rakujagunemise, inhibeerides ribonukleotiidi reduktaasi jt. olulisi valke (ka nikotiinamiidadeniindinukleotiide, NAD). Enamikul ADA puudulikkuse juhtudel on SCID'i fenotüübiks madalad T- ja B-rakkude hulgad. On kirjeldatud ka teisi sümptomeid, (skeleti ebanormaalne anatoomia, neuroloogilised häired), millede põhjuseks võivad olla ka nakkushaigused.[6]

Ravi[muuda | redigeeri lähteteksti]

Rasket kombineeritud immuunpuudulikkust on võimalik ravida HLA-identse luuüdi transplantatsioonil. Viimastel kümnenditel on arendatud tehnikaid, mis võimaldavad üle kanda ka allogeenset luuüdi või põrna rakke, kust on eemaldatud T-rakud.[5]

Kuna SCID on monogeenne haigus, siis on "hõlpsalt" võimalik kasutada raviks geeniteraapiat. Kasutades replikatsioonivõimetuid γ-retroviirusi (γc või ADA transgeenseid) on võimalik vastava mutantse genotüübiga haigeid ravida. γ-retroviiruste sisenemisel rakku toimub pöördtranskriptsioon, mille tulemusena moodustunud DNA transporditakse tuuma. γ-retroviiruse DNA koos terve geeniga (ADA või γc) võib homoloogse rekombinatsiooni tulemusena vigase geeni asendada.[1]

Vaata ka[muuda | redigeeri lähteteksti]

Viited[muuda | redigeeri lähteteksti]

  1. 1,0 1,1 1,2 Cavazzana-Calvo, Marina; Fischer, Alain 2007: "Gene therapy for severe combined immunodeficiency: are we there yet?". The Journal of Clinical Investigation, http://www.jci.org, 1456–1465
  2. Robert A Schwartz, Harumi Jyonouchi,Pediatric Severe Combined Immunodeficiency, Veebiversioon (vaadatud 24.03.2014) (inglise keeles)
  3. Robert A Schwartz, Harumi Jyonouchi,Pediatric Severe Combined Immunodeficiency, Veebiversioon (vaadatud 24.03.2014) (inglise keeles)
  4. Robert A Schwartz, Harumi Jyonouchi,Pediatric Severe Combined Immunodeficiency Pathophysiology, Veebiversioon (vaadatud 24.03.2014) (inglise keeles)
  5. 5,0 5,1 Myers A., Laurie; Patel D., Dhavalkumar; Puck, Jennifer M.; Buckley, Rebecca H. 2002: "Hematopoietic stem cell transplantation for severe combined immunodeficiency in the neonatal period leads to superior thymic output and improved survival". Blood, Washington DC, 872–878
  6. 6,0 6,1 6,2 6,3 6,4 Fischer, A 2000: "Severe combined immunodeficiencies (SCID)". Clinical and Experimental Immunology, Pariis, Prantsusmaa, 143–149
  7. 7,0 7,1 7,2 7,3 Buckley, Rebecca H. 2004: "Molecular Defects in Human Severe Combined Immunodeficiency and Approaches to Immune Reconstitution". Annual Review of Immunology, http://immunol.annualreviews.org, 625–655
  8. 8,0 8,1 Matthews, D. J.; Clark, P. A.; Herbert, J.; Morgan, G.; Armitage, R. J.; Kinnon, C.; Minty, A. Grabstein, K. H.; Caput, D.; Ferrara, P.; Callard, R. 1995: "Function of the Interleukin-2 (IL-2) Receptor y-Chain in Biologic Responses of X-Linked Severe Combined Immunodeficient B Cells to IL-2, IL-4, IL-13, and IL-15". Blood, Vol. 85, No 1, 38–42
  9. Sirje Velbri, "Immuunpuudulikkus diagnostika ja ravi, AS Medicina, lk 50, 2002, ISBN 9985 829 41 7
  10. Ballard, Barb 2010: http://www.scid.net
  11. 11,0 11,1 11,2 Puck, Jennifer M.; Deschenes, Suzanne M.; Porter, Joanne C.; Dutra, Amalla S.; Brown, Carolyn J.; Willard, Huntington F.; Henthorn, Paula S. 1993: "The interleukin-2 receptor γ chain maps to Xq13.1 and is mutated in X-linked severe combined immunodeficiency, SCIDX1". Human Molecular Genetics, Oxford University Presss, 1099–1104
  12. 12,0 12,1 Buckley, Rebecca H. 2004:"The multiple causes of human SCID". The Journal of Clinical Investigation, http://www.jci.org, 1409–1411
  13. Foxwell, B. M. J.; Beadling, C.; Guschin, D.; Kerr, I; Cantrell, D. 1995: "Interleukin-7 can induce the activation of Jak 1, Jak 3 and STAT 5 proteins in murine T cells." European Journal of Immunology, 3041–3046

Välislingid[muuda | redigeeri lähteteksti]