Tsütotoksilised T-rakud

Allikas: Vikipeedia

Tsütotoksilised T-rakud ehk CD8+ T-rakud ehk tsütolüütilised T-rakud ehk T-tapjarakud ehk Tc on T-lümfotsüütide alagruppi αβT kuuluvad T-rakud, mis on võimelised põhjustama nakatunud somaatiliste rakkude apoptoosi ehk programmeeritud rakusurma tsütotoksiliste graanulite eritamisel rakku või läbi Fas ligandi raja. T-tapjarakud on peamine adaptiivne immunoloogiline kaitse viiruste, patogeenide ja kasvajate vastu. Rakule seondumine toimub CD8 glükoproteiini ja TCR ehk T-raku retseptori vahendusel, mis paiknevad CD8+ T-rakkude pinnal. Seondumine toimub TCR ja glükoproteiini vahendusel MHC I antigeenile, kusjuures seondumise afiinsuse määrab glükoproteiin. Tsütotoksilised T-rakud on võimelised tootma ka tsütokiine, mis aktiveerivad immuunsüsteemi.

CD8+ retseptori α ja β ahelad.

Areng[muuda | redigeeri lähteteksti]

Küpsemine tümotsüüdis antigeeni esitava raku vahendusel.

Teatud T-rakkude areng saab alguse hematopoeetiliste tüvirakkude diferentseerumisest luuüdis. Luuüdis tekkinud rakud migreeruvad tüümusesse, kus leiab aset VDJ rekombinatsioon ehk somaatiline rekombinatsioon. VDJ rekombinatsioon võimaldab, piiratud geenide kombineerimisega, saada väga suure retseptorite varieeruvuse, mis omakorda on oluline võimalikult suure hulga antigeenide äratundmisel. Rakud, mis on jõudnud tüümusesse, ehk tümotsüüdid, jätkavad jagunemist. Esialgu puuduvad tümotsüütidel CD4 ja CD8 glükoproteiinid. Eristumata on ka γδT alagruppi kuuluvad rakud, mis osalevad maos mittevalguliste patogeenide äratundmises. Tüümuses toimub pidev uute retseptorite genereerimine TCR α ja β ahela geenide kombineerimise läbi. TCR geenide variatsiooniline kombineerimine võimaldab toota miljoneid kombinatsioone, mis seovad erinevaid patogeenilisi antigeene. T-rakke, mis on omandanud nii CD4 kui ka CD8 koretseptorid ning stabiilse TCRi nimetatakse topeltpositiivseteks. Topeltpositiivsed tümotsüüdid läbivad veel valiku, mis jaotatakse:

  • positiivne selektsioon , mille käigus nõrgalt MHC antigeenile seondunud tümotsüüdid lähevad apoptoosi.
  • negatiivne selektsioon, mille käigus liiga tugevasti end MHC antigeenile seondunud tümotsüüdid lähevad apoptoosi.

Positiivse selektsiooni eesmärk on elimineerida ebaefektiivsed ja negatiivse selektsiooni eesmärk on elimineerida autoimmuunsust põhjustavad T-rakud. Selektsiooni käigus läheb umbes 98% rakkudest apoptoosi. Selektsiooni läbinud tümotsüüdid diferentseeruvad üksikpositiivseteks. Neil T-rakkudel esineb CD4 või CD8 retseptor ja vastavalt sellel kuuluvad CD4+ või CD8+ T-rakkude hulka. Koos fenotüübilise küpsusega saabub ka funktsionaalne küpsus ning CD8+ T-rakud on edaspidi võimelised indutseerima somaatiliste rakkude apoptoosi.

Aktivatsioon[muuda | redigeeri lähteteksti]

Enne aktivatsiooni on tegemist naiivsete T-tapjarakkudega, mis pole veel puutunud kokku võõra antigeeniga ja on seetõttu aktiveerumata. Tc rakud on võimelised indutseerima apoptoosi peale aktiveerumist. Aktivatsioon leiab aset mitmes etapis ning kirjeldatud on ka alternatiivseid radu, kuid peamine on TCR vahendatud seondumine MHC I esitatud antigeenile. T-tapjarakkude retseptorid tunnevad ära I klassi MHC valgud. T-tapjarakkudel on CD8 valk, mis assotsieerub kõikidel somaatilistel rakkudel esinevate I klassi MHC valkudega. Rakkudes proteasoomides lagundatud valgud paigutuvad sünteesitud MHC valkude vagumusse ja kompleks transporditakse rakumembraani. T-rakkude retseptorid tunnevad ära peptiid – I klassi MHC valgu kompleksi raku pinnal, aga mitte kumbagi komponenti üksikuna. Kuna proteasoomides lagunevad ka oma keha valgud, siis on MHC I koostises rakkude pinnal esindatud ka normaalsete valkude lagunemisel tekkinud peptiidid.

Et ei toimuks oma keha normaalsete rakkude hävitamist tapjarakkude poolt, selleks hävitatakse T-rakkude arengu vältel organismis need T-rakkude populatsioonid, mis kannavad retseptoreid oma enese keha valkude suhtes. Kui T-tapjarakk seostub rakuga, mille pinnal on võõrvalgu fragmendid + MHC I kompleks, vabanevad temast tsütokiinid ja toimub tõenäoliselt apoptoos. Samal ajal T-rakud paljunevad ja tekib aktiveeritud T-tapjarakkude kloon.

Antigeeni seondamisel osaleb ka glükoproteiin, millel on koretseptori roll ning tema seondumise afiinsus määrab T-raku efektiivsuse. Seondumine antigeenile põhjustab vastavate T-tapjarakkude aktiveerumist. MHC I antigeeni esitamine on omane tuumaga rakkudele, seega saab aktiveeritud Tc indutseerida kõigi tuumaga rakkude apoptoosi.

Seondumine[muuda | redigeeri lähteteksti]

T-rakkude seondumine on vahendatud αβTCRi (TCR) poolt. αβTCR on kaheahelaline glükoproteiin, mida leidub kõigi veres ringlevate T-rakkude pinnal. αβTCR tunneb ära MHC esitatud antigeene. Antigeenideks on enamasti lühikesed valgujupid, mida MHC esitab oma membraanseoselise retseptori kaudu. MHC retseptorile seonduvad T-rakud enamasti mõneks sekundiks, kuid võõrvalgu äratundmisel kuni mitmeks tunniks. CD4+ ehk T-abistajaraku roll piirdub enamasti immuunsüsteemi ergutamisega tsütokiinide vahendusel ja interaktsioonidega, mis kiirendavad uute leukotsüütide valmimist. CD8+ seondub oma αβTCR ja koretseptoriga MHC I tetrameerile ning moodustunud TCR/MHC/CD8 kompleks määrab tsütotoksilise T-raku vastuse. Võõrpeptiidi äratundmine ja piisavalt tugev sidumine kutsub esile apoptoosi.

Toime[muuda | redigeeri lähteteksti]

Aktiveerunud T-tapjarakud läbivad klonaalse ekspansiooni tsütokiini IL-2 vabanemise tõttu. IL-2 on T-rakkude kasvufaktor ja indutseerib nende jagunemist. Antigeeni ära tundnud T-rakkude arv kasvab ning uued vastavale antigeenile spetsialiseerunud T-rakud jätkavad nakatunud somaatiliste rakkude otsingut. Antigeen-positiivsed somaatilised rakud suunatakse apoptoosi.

Apoptoosi indutseerimine[muuda | redigeeri lähteteksti]

Apoptoos Fas ligandi vahendusel.

Apoptoosi kutsuvad T-tapjarakud esile püsival seondumisel nakatunud või kahjustunud somaatilisele rakule. Apoptoosile peab eelnema Tc aktivatsioon ja püsiv seondumine MHC I retseptorile. Seejärel vabanevad perforiinid Tc vesiikulitest ja tekitavad raku membraani auke, mille kaudu gransüümid saavad siseneda. Gransüümid on seriinproteaasid, mis aktiveerivad kaspaase. Gransüüme hoiab Tc rakk lüsosoomides aktiveerimata kujul. Gransüümid sisenevad perforiinide tekitatud avavuste kaudu vesiikulite kujul, seejärel vabanevad lüsosoomist kaltsium-sõltuvalt ning aktiveeruvad. Kaspaasse kaskaadi aktiveerumine viib lõpuks apoptoosini. Tsentrifuugitavas rakukultuuris toimub kaspaaside aktiveerumine 5 minuti jooksul, kuid apoptoos muutub nähtavaks mõne tunni möödudes, kui tuum kondenseerub ning raku pinnalt hakkavad vabanema laguprodukte sisaldavad vesiikulid.

Tc rakud kasutavad ka Fas-sõltuvat rada apoptoosi indutseerimisel. Fas raja korral toimub esmalt T-tapjarakul Fas ligandide süntees. Fas ligandid e. FasL seonduvad Fas molekulile raku pinnal. Seondumise tulemusel aktiveeritakse samuti kaspaasne kakskaad, mis viib lõpuks apoptoosini.

Roll imuunvastuses[muuda | redigeeri lähteteksti]

RNA viiruste korral[muuda | redigeeri lähteteksti]

RNA onko-viiruste loend:

  • HTLV-1 e täiskasvanu ägeda leukeemia tekitaja - (inglise Human T-Cell Leukemia Virus)
  • HTLV-2 e retikuloendoteliaalse leukeemia tekitaja- (inglise Human T-Cell lymphotropic Virus)


DNA viiruste korral[muuda | redigeeri lähteteksti]

Viiruste (lisandusena geenidele jms) kooslus hea-ning pahaloomuliste kasvajate kasvus loetakse uuringutega tõendatuks, hinnanguliselt 1/5 maailma vähkkasvajatest. DNA onko-viiruste loend:


B-hepatiit[muuda | redigeeri lähteteksti]

HBV on B-hepatiiti põhjustav viirus. B-hepatiit on üks kõige levinumaid nakkushaigusi maailmas, arvatakse 400 miljonit kroonilise B-hepatiidi kandjat, olles 100 korda nakkavam kui HIV. HBV genoom esineb kaheahelalise DNA kujul ning replikatsioon toimub üle RNA vaheprodukti. HBV on mittetsütolüütiline ehk ei põhjusta peremeesraku lüüsumist. Mittetsütolüütilisusele lisandub HBV võime oma replikatsioon alla suruda ja olla seetõttu peaaegu märkamatu immuunsüsteemile.B-hepatiit ei oma maksarakkudele tsütotoksili võimeid, küll aga omavad neid võimeid tsütotoksilised T- rakud. Akuutse nakkuse puhul on tsütotoskisliste T-rakkude toime tugev ja 95% täiskasvanuid terveneb spontaanselt, ilma püsiva kahjustuseta, samas kui enamik imikuid omandavad persistentse infektsiooni. Persistentse ehk kroonilise infektsiooni korral, kui organismi tsütotoksilised T-rakkude immuunvastus on madalam ja organism ei suuda vabaneda B-hepatiidi viiruseosakestest, võib kujuneda maksatsirroos või halvemal juhul maksavähk.


Immuunsussüsteemi vastureaktsioon on CD4+ ja CD8+ T-rakkude süntees. CD4+ rakkudel on pigem CD8+ hooldav ja aktiveeriv toime. CD4+ rakud on tuntud ka kui T-abistajarakud. Peamine imuunvastus oleneb CD8+ rakkudest, mis kutsuvad esile nakatunud rakkude apoptoosi, kuigi mõlemad T-rakkude grupid eritavad tsütokiine ja kemokiine, mis aktiveerivad täiendavalt immuunsüsteemi. Suureneb nakkusohus olevate rakkude vastupanuvõime ja toimub range virioni partiklite eemaldamine ringlusest. CD8+ rakkude indutseeritud apoptoos on peamine viis viiruse eemaldamiseks, kuid sellega kaasneb ka maksa enda kahjustumine. Persistentse nakkuse korral toimub pidev CD8+ indutseeritud apoptoos ja vastureaktsioonina rakkude vähenemisele maksarakkude taastootmine. [1]

Vaktsiin[muuda | redigeeri lähteteksti]

Rohked uurimustööd keskenduvad adaptiivse immuunsussüsteemi aktiveerimisele, eriti CD8+ rakkude korral, mis omavad keskset rolli vähi- ja viirusvastases võitluses. Eesmärk on luua kunstlikud T-rakud, millel oleks kõrgenenud afiinsusega TCRid vähi, HIV, EBV ja HBV vastu. CD8+ rakkude baasil loodav vaktsiin on siiski veel unistus ebaselguste tõttu immuunsüsteemis. [2]

Vaata ka[muuda | redigeeri lähteteksti]

Viited[muuda | redigeeri lähteteksti]

Välislingid[muuda | redigeeri lähteteksti]