Aneuploidsus

Allikas: Vikipeedia

Aneuploidsus on mutatsioon, mille puhul on rakus ebanormaalne arv kromosoome.[1] Üleliigne või puuduv kromosoom on geneetiliste anomaaliate sagedaseks põhjuseks. Lisaks on ka mõnedel vähirakkudel ebanormaalne arv kromosoome.[2] Aneuploidsus tekib kui rakujagunemise käigus ei jagune kromosoomid kahe raku vahel õigesti. Kromosoomianomaaliad tekivad 1 juhul 160 sünnist. See juhtub tavaliselt siis, kui rakus algab tsütokinees enne karüokineesi lõppemist. Enamikul aneuploidsuse juhtudest peatub loote areng, aga on võimalus aneuploidse organismi sünniks. Kõige tavalisemalt on sündinutel lisakromosoom 21., 18., või 13. kromosoomi paaris.[3]

Erinevatel liikidel on erinev arv kromosoome ja seega termin „aneuploidus“ tähendab, et kromosoomide arv on ebanormaalne vastava liigi jaoks.

Terminoloogia[muuda | redigeeri lähteteksti]

Kromosoomistikku, milles on normaalsest erinev arv kromosoome, nimetatakse heteroploidseks. Õige kromosoomide arvuga kromosoomistikku nimetatakse euploidseks.

Kromosoomide arv Nimi Kirjeldus
1 Monosoomia Monosoomia tähendab, et normaalsest kromosoomistikust on üks kromosoom puudu. Osaline monosoomia võib esineda balansseerimata translokatsioonide või deletsioonide puhul (ainult osa kromosoomist on ühekordselt). Sugukromosoomide monosoomia (45, X) põhjustab Turneri sündroomi.
2 Disoomia Disoomia on kahe kromosoomi olemasolu. Organismidel, kellel on kaks kromosoomi kromosoomikomplektis (diploidsed), on see normaalne olek, näiteks inimesed. Organismidel, kelle kromosoomikomplektis on kolm või rohkem kromosoomi, on disoomia aneuploidne kromosoomistik. Uniparentaalse disoomia puhul tulevad mõlemad kromosoomid ühelt vanemalt (teiselt vanemalt kromosoomi ei pärita)
3 Trisoomia Trisoomia tähendab kolme kromosoomi olemasolu normaalse kahe asemel. Lisakromosoomi 21. paaris, mis esineb Downi sündroomi puhul, nimetatakse trisoomia 21-ks. Inimestes on veel levinud trisoomia 18 ja trisoomia 13, mida nimetatakse vastavalt Edwardsi sündroomiks ja Patau sündroomiks. Lisaks on ka võimalik sugukromosoomide trisoomia (47, XXX), (47, XXY) ja (47, XYY).
4 või 5 Tetra- või pentasoomia Tetrasoomia ja pentasoomia on nelja või viie kromosoomi olemasolu ühes kromosoomikomplektis. Seda juhtub autosoomide puhul harva, aga inimestel on esinenud sugukromosoomide tetrasoomiat ja pentasoomiat (XXXX, XXYY, XXXXX, XXXXY ja XYYYY).[4]


Tekkemehhanismid[muuda | redigeeri lähteteksti]

Kromosoomide vale jaotumine mitoosi käigus on põhjustatud nõrgestatud mitootilistest kontrollpunktidest. Mitootilised kontrollpunktid lõpetavad või lükkavad edasi raku jagunemise, kuni kõik raku osad on valmis järgmisse faasi minema. Kui kontrollpunkt on nõrgenenud, siis näiteks ei pruugi rakk tähele panna, et kromosoomide paar ei ole liikunud raku keskele. Sellisel juhul jaotuksid enamik kromosoome normaalselt (üks kromatiid igas rakus), aga osa kromosoomidest ei eralduks üldse. Viimasel juhul tekiks üks tütarrakk puuduva kromosoomiga ja teine tütarrakk üleliigse kromosoomiga.

Mitootilised kontrollpunktid võivad olla ka täielikult peatunud ning lõpetada kromatiidide lahknemise mitmetes kromosoomides korraga.

Multipolaarsus on olukord, kui rakus on rohkem kui kaks mitoositsentrit. Sellise mitootilise jagunemise tulemusel tekib üks rakk iga mitoositsentri kohta ning igal rakul on ettearvamatu kromosoomistik.[5]

Monopolaarsuse korral tekib ainult üks mitoositsenter. Selle tulemusel tekib üks tütarrakk, millel on kromosoome topelt.

Vahepealne tetraploid võib tekkida monopolaarse jagunemise mehhanismi korral. Sellisel juhul on rakus kromosoome tavalise rakuga võrreldes topelt. Tekib topelt arv mitoosi pooluseid ja moodustub neli türarrakku. Tütarrakkudes on normaalne arv kromosoome, kuid etteaimamatu kromosoomistik.

Somaatiline mosaiiksus närvisüsteemis[muuda | redigeeri lähteteksti]

Somaatiliseks mosaiiksuseks nimetatakse olukorda, kus kromosoomide arv erineb tavalistest ainult osal indiviidi rakkudest. Üldiselt on mosaiikse aneuploidsusega inimestel antud haiguse kergem vorm, võrreldes täieliku trisoomiaga inimestega. Paljude autosoomsete trisoomiate puhul jäävad ellu vaid mosaiiksed juhud. Mosaiikset aneuploidsust esineb imetajate ajudes olevates rakkudes.[6] Normaalse inimese ajust (proovid võeti kuuelt 2–86 aastaselt inimeselt) on leitud 21. kromosoomi mosaiikset aneuploidsust (keskmiselt 4% analüüsitud neuronitest).[7] See madalatasemeline aneuploidsus tekib neuraalsetes eellasrakkudes. Antud aneuploidsust põhjustab defekt kromosoomide lahknemises raku jagunemise ajal[8] ja selle defekti tulemusena tekivad vigase kromosoomistikuga neuronid, mis lülituvad tavalisse süsteemi.[9]

Somaatiline mosaiiksus vähi korral[muuda | redigeeri lähteteksti]

Aneuploidsus on omane mitmetele onkogeneesi ehk vähitekke tüüpidele ning esineb peaaegu kõigi vähi vormide korral.[10] Somaatilist mosaiiksust leidub pea kõigis vähirakkudes, kaasaarvatud trisoomia 12 kroonilise lümfoidse leukeemia (KLL) ja trisoomia 8 ägeda müeloidse leukeemia (AML) rakkudes. Viimased kaks vähirakkude mosaiikse aneuploidsuse vormi tekivad teistsuguste mehhanismide kaudu, kui neid võrrelda teiste vähi vormide tekkemehhanismidega. Näiteks kromosoomide ebastabiilsusega, mille põhjuseks on vähirakkude mitootilise jagunemise defektid.[11] Ka vigased mitootilised kontrollpunktid on onkogeensete protsesside põhjuseks ja võivad viia aneuploidsuseni.[12] p53 kaotus põhjustab genoomset ebastabiilsust, mis sageli põhjustab genotüübis aneuploidsust.[13] Uuringud näitavad, et aneuploidsus põhjustab otseselt kartsinogeneesi, segades vahele täiskasvanud tüvirakkude asümmeetrilisele jagunemisele.[14][15] Erinevate tekkemehhanismide tõttu uuritakse kõiki aneuploidsust põhjustavaid molekulaarsed protsesse. et leida vähile ravim.

Aneuploidsust põhjustavad tegurid[muuda | redigeeri lähteteksti]

Mitmed mutageensed kantserogeenid põhjustavad aneuploidsust. Näiteks röntgenkiired lõhuvad kromosoomi tükkideks või võivad muuta mitoositsentri aparaati ning põhjustavad sellega aneuploidsust.[16] Muud kemikaalid (näiteks kolhitsiin) võivad põhjustada aneuploidsust mikrotuubulite polümerasitsiooni rikkumisega.

Inimese kromosoomid[muuda | redigeeri lähteteksti]

Igas normaalses inimese rakus on 23 paari kromosoome (kokku 46), välja arvatud erütrotsüütides ja haploidsetes gameetides. Igast paarist üks kromosoom päritakse isalt ja teine emalt. Karüotüübis on esimesed 22 kromosoomi paari (autosoomid) nummerdatud ühest kahekümne kaheni ja järjestatud suuremast väiksemani. 23. kromosoomide paar on sugukromosoomid. Tervel naisel on kaks X-kromosoomi ning tervel mehel üks X-kromosoom ja üks Y-kromosoom.

Normaalse mehe karüotüüp

Meioosi käigus sugurakud jagunevad ja mõlemal tekkinud poolel peaks olema sama arv kromosoome. Vigase meioosi korral võib sattuda terve paar kromosoome ühte gameeti ja teise gameeti ei jää ühtegi kromosoomi.

Enamus embrüoid ei ela kromosoomi puudumist või üleliigsust üle ja nende areng peatub. Kõige tavalisem aneuploidsus inimestel on trisoomia 16, kuigi selle kromosoomi anomaalia täieliku vormiga looted ei jää ellu. Ellu jäävad osalise trisoomia 16-ga sündinud lapsed, kelle mõnedes rakkudes on 16. paaris kolmas kromosoom, aga mitte kõigis rakkudes. Kõige sagedasemalt suudavad vastsündinud üle elada trisoomia 21'e, mis põhjustab Downi sündroomi. Selle tõenäosus on 1 juhtum 660-st sünnist. Trisoomia 18 (Edwardsi sündroom) tekib 1 sünd 10 000-nde kohta ja trisoomia 13 (Patau sündroom) 1 sünd 10 000-nde kohta. 10% trisoomia 18 või trisoomia 13-ga vastsündinutest elab üheaastaseks.[17]

Diagnoos[muuda | redigeeri lähteteksti]

Näide trisoomia 7 ja trisoomia 19 kohta, mis tehti kindlaks fluorestseeruva in situ hübridisatsiooni (FISH) abil

Suguliselt päritavat aneuploidsust saab diagnoosida karüotüpeerimisega. Selle protsessi käigus rakuproov fikseeritakse ja värvitakse, et tekiks tüüpiline kromosomaalsete vöötide muster ning seda pilti analüüsitakse. Kasutusel on ka teisi tehnikaid: Fluorestseeruv in situ hübridisatsioon (FISH)[18], lühikeste üksteise järel paiknevate korduste kvantitatiivne PCR, kvantitatiivne fluorestseeruv PCR (QF-PCR), kvantitatiivne PCR doosi analüüs, üksiku nukleotiidi polümorfismide kvantitatiivne massispektromeetria ja võrdlev genoomne hübridisatsioon (CGH).[19]

Antud teste saab ka enne sündi teha. Need näitavad, kas lootes esineb aneuploidsust või mitte. Selleks viiakse läbi amniotsentees ehk looteveeuuring või koorioni biopsia. 35-aastastel või vanematel rasedatel naistel soovitatakse teha sünnieelset diagnostikat, sest kromosomaalse aneuploidsuse tõenäosus tõuseb ema vanusega. Viimasel ajal on tekkinud uurimiseks uued ja lihtsamad meetodid, mille abil saadakse loote geneetiline materjal ema verest.




Tüübid[muuda | redigeeri lähteteksti]

Legend
Värv Olulisus
Surmav
Normaalse emase fenotüüp
Normaalse isase fenotüüp
Turneri sündroom (anomaaliaga emane)
Klinefelteri sündroom (anomaaliaga isane)
Suguline
0 X XX XXX XXXX XXXXX
0 00 X0 XX XXX XXXX XXXXX
Y Y0 XY XXY XXXY XXXXY XXXXXY
YY YY XYY XXYY XXXYY XXXXYY XXXXXYY
YYY YYY XYYY XXYYY XXXYYY XXXXYYY XXXXXYYY
YYYY YYYY XYYYY XXYYYY XXXYYYY XXXXYYYY XXXXXYYYY
YYYYY YYYYY XYYYYY XXYYYYY XXXYYYYY XXXXYYYYY XXXXXYYYYY
Legend
Värv Olulisus
Juhtum, kus täieliku trisoomiaga isend ei jää ellu
Juhtum, kus täieliku trisoomiaga isend võib jääda ellu
Juhtum, kus täieliku trisoomiaga isend jääb alati ellu
Autosoomne
# Monosoomia Trisoomia
1 Trisoomia 1
2 Trisoomia 2
3 Trisoomia 3
4 Wolf-Hirschhorni sündroom Trisoomia 4
5 Cri du chat
5q deletsiooni sündroom
Trisoomia 5
6 Trisoomia 6
7 Williamsi sündroom Trisoomia 7
8 Trisoomia 8
9 Trisoomia 9
10 Trisoomia 10
11 Jacobseni sündroom Trisoomia 11
12 Trisoomia 12
13 Patau sündroom
14 Trisoomia 14
15 Angelmani sündroom
Prader–Willi sündroom
Trisoomia 15
16 Trisoomia 16
17 Miller-Diekeri sündroom
Smith-Magenisi sündroom
Trisoomia 17
18 18q deletsiooni sündroom Edwardsi sündroom
19 Trisoomia 19
20 Trisoomia 20
21 Downi sündroom
22 DiGeorgei sündroom Kassisilma sündroom
Trisoomia 22

Vaata ka[muuda | redigeeri lähteteksti]

Viited[muuda | redigeeri lähteteksti]

  1. Griffiths AJF, Miller JH, Suzuki DT. An Introduction to Genetic Analysis. 7th edition.. W. H. Freeman, 2000. New York.
  2. Sen S (Jaanuar 2000). "Aneuploidy and cancer". Current Opinion in Oncology 12 (1): 82–8. doi:10.1097/00001622-200001000-00014. PMID 10687734. 
  3. Driscoll DA, Gross S (Juuni 2009). "Clinical practice. Prenatal screening for aneuploidy". The New England Journal of Medicine 360 (24): 2556–62. doi:10.1056/NEJMcp0900134. PMID 19516035. 
  4. Linden MG, Bender BG, Robinson A (Oktoober 1995). "Sex chromosome tetrasomy and pentasomy". Pediatrics 96 (4 Pt 1): 672–82. PMID 7567329. 
  5. Wei L, Diao Y, QI J, Khokhlov A, Feng H, Yan X, Li Y (Oktoober 2013). "Effect of Change in Spindle Structure on Proliferation Inhibition of Osteosarcoma Cells and Osteoblast under Simulated Microgravity during Incubation in Rotating Bioreactor". PLoS One 8 (10). doi:10.1371/journal.pone.0076710. PMID 24116140. 
  6. Rehen SK, McConnell MJ, Kaushal D, Kingsbury MA, Yang AH, Chun J (November 2001). "Chromosomal variation in neurons of the developing and adult mammalian nervous system". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 98 (23): 13361–6. doi:10.1073/pnas.231487398. PMC 60876. PMID 11698687. 
  7. Rehen SK, Yung YC, McCreight MP, et al. (Märts 2005). "Constitutional aneuploidy in the normal human brain". The Journal of Neuroscience 25 (9): 2176–80. doi:10.1523/JNEUROSCI.4560-04.2005. PMID 15745943. 
  8. Yang AH, Kaushal D, Rehen SK, et al. (November 2003). "Chromosome segregation defects contribute to aneuploidy in normal neural progenitor cells". The Journal of Neuroscience 23 (32): 10454–62. PMID 14614104. 
  9. Kingsbury MA, Friedman B, McConnell MJ, et al. (Aprill 2005). "Aneuploid neurons are functionally active and integrated into brain circuitry". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 102 (17): 6143–7. doi:10.1073/pnas.0408171102. PMC 1087909. PMID 15837924. 
  10. Rajagopalan, Harith; Christoph Lengauer (18). "Progress Aneuploidy and cancer". Nature 432 (7015): 338–341. doi:10.1038/nature03099. PMID 15549096.  Kontrollige kuupäeva väärtust kohas: |date= (juhend)
  11. Hassold, Terry; Patricia Hunt (Aprill 2001). "To err (meiotically) is human: the genesis of human aneuploidy". Nature Reviews Genetics 2 (4): 280–291. doi:10.1038/35066065. PMID 11283700. 
  12. Kops, Geert J. P. L.; Beth A. A. Weaver & Don W. Cleveland (Oktoober 2005). "On the road to cancer: aneuploidy and the mitotic checkpoint". Nature Reviews Cancer 5 (10): 773–785. doi:10.1038/nrc1714. PMID 16195750. 
  13. Clemens A. Schmitt; Fridman, JS; Yang, M; Baranov, E; Hoffman, RM; Lowe, SW (Aprill 2002). "Dissecting p53 tumor suppressor functions in vivo". Cancer Cell 1 (3): 289–298. doi:10.1016/S1535-6108(02)00047-8. PMID 12086865. 
  14. Zhang F, Zhao D, Wang S, Hong L, Li Q (2007). "Aneuploidy directly contribute to carcinogenesis by disrupting the asymmetric division of adult stem cells". Medical Hypotheses 68 (1): 237–8. doi:10.1016/j.mehy.2006.06.007. PMID 16890378. 
  15. Zhang F, Zhao D, Chen G, Li Q (2006). "Gene mutation and aneuploidy might cooperate to carcinogenesis by dysregulation of asymmetric division of adult stem cells". Medical Hypotheses 67 (4): 995–6. doi:10.1016/j.mehy.2006.04.043. PMID 16790321. 
  16. Duesberg P, Rasnick D (2000). "Aneuploidy, the somatic mutation that makes cancer a species of its own". Cell Motility and the Cytoskeleton 47 (2): 81–107. PMID 11013390. 
  17. Griffiths, Anthony JF; Miller, Jeffrey H; Suzuki, David T; Lewontin, Richard C; Gelbart, William M (2000). "Chromosome Mutation II: Changes in Chromosome Number". An Introduction to Genetic Analysis (väljaanne 7th ). New York: W. H. Freeman. ISBN 978-0-7167-3520-5. Vaadatud 2009-06-21. 
  18. Elsayed G, Assiouty L, Sobky E (September 2013). "The importance of rapid aneuploidy screening and prenatal diagnosis in the detection of numerical chromosomal abnormalities". SpringerPlus 2 (490). doi:10.1186/2193-1801-2-490. 
  19. Long J, Ye X, Weng X, Fu K, Sun L, Pang W (November 2013). "Rapid diagnosis of aneuploidy in chromosomes 13, 18, 21, X and Y by quantitative fluorescence-PCR combined with short tandem repeat and fluorescence-labeled homologous gene quantitative‑PCR using 4-color fluorescently labeled universal primers". Mol Med Rep 8 (5). doi:10.3892/mmr.2013.1678. PMID 24042581.