Angelmani sündroom

Allikas: Vikipeedia
Angelmani sündroom
Klassifikatsioon ja välisallikad
RHK-10 kood Q93.5.
RHK-9 kood 759.89
OMIM 105830
DiseasesDB 712
MeSH D017204

Angelmani sündroom (lühendatult AS) on neurogeneetiline häire, mida iseloomustavad intellektuaalse ja füüsilise arengu mahajäämus, unehäired, krambid, jõnksulised liigutused (eriti käte plaksutamine), sage naermine ja naeratamine, õnnelik käitumisviis.

AS on klassikaline näide genoomi imprintingust, kuna on tavaliselt põhjustatud emalt päritud 15. kromosoomi geenide inaktivatsioonist või deletsioonist, samas kui isapoolne koopia, kus võib olla normaalne järjestus, on imprinditud ja seega vaigistatud. Sarnane on Prader-Willi sündroom, mida põhjustavad isalt päritud geenide kadu ja emapoolne imprinting.

AS on nimetatud Inglismaalt pärit pediaatri Harry Angelmani järgi, kes kirjeldas 1965. aastal esimesena seda sündroomi[1].

Angelmani sündroomi vanem, alternatiivne termin on õnneliku nuku sündroom, mida peetakse halvustavaks ja häbimärgistavaks ning pole seetõttu enam aktsepteeritav. AS-ga inimesi on mõnikord nimetatud ka ingliteks (inglise keeles „angel“) nii sündroomi nime kui noorusliku, õnneliku välimuse tõttu.

Ajalugu[muuda | redigeeri lähteteksti]

"Poiss nukuga" või "Laps joonistusega" Giovanni Francesco Caroto.

Dr. Harry Angelman, Inglismaal Warringtonis töötanud pediaater, teatas 1965. aastal esmakordselt antud seisundiga kolmest lapsest.[1] Hiljem põhjendas Angelman oma pealkirja „Nukulapsed“ valikut sündroomi seostumisega ühe õlimaaliga, mida ta nägi Itaalias puhkusel olles.

Meditsiini ajalugu on pungil huvitavaid lugusid haiguste avastamistest. Angelmani sündroomi saaga on üks nendest lugudest.

„Oli puhas juhus, et peaaegu kolmkümmend aastat tagasi (umbes 1964) võeti erinevatel aegadel minu lasteosakonda Inglismaal vastu kolm puudega last. Neil olid mitmesugused puuded ning kuigi esmapilgul näisid nad erinevate seisundite all kannatavat, tundsin ma, et nende haigustel oli ühine põhjus. Diagnoos oli puhtalt kliiniline, sest hoolimata tehnika arengust ei olnud ma võimeline teaduslikult tõestama, et neil kolmel lapsel on sama puue. Seda silmas pidades kõhklesin ma nendest meditsiiniajakirjadesse kirjutamast. Siiski Itaalias puhkusel olles juhtusin ma nägema Veronas Castelvecchio muuseumis õlimaali nimetusega „Poiss nukuga“. Poisi naerev nägu ja tõik, et mu patsiendid ilmutasid katkendlikke liigutusi, andsid mulle idee kirjutada kolmest lapsest artikkel pealkirjaga „Nukulapsed“. Niisugune nimi polnud kõigile vanematele meeltmööda, ent see abinõu ühendamaks kolme last ühte gruppi täitis oma eesmärki. Hiljem muudeti nimi Angelmani sündroomiks. Antud artikkel avaldati 1965. aastal ning pärast esialgset huvi jäi see unustatuks peaaegu varaste kaheksakümnendateni.“

Angelman tsiteeritud Charles Williamsi poolt[2]

Ameerika Ühendriikidest pärinevad juhtumid hakkasid meditsiinilisse kirjandusse ilmuma esmalt varastel 1980ndatel.[3][4] 1987. aastal märgati esimest korda, et umbes pooltel AS-ga lastel puudub väike osa 15. kromosoomist (kromosoomi 15q osaline kadumine).[5]

Esinemine[muuda | redigeeri lähteteksti]

Kuigi Angelmani sündroomi levimus pole täpselt teada, on olemas mõned oletused. Parim teadaolev andmestik pärineb 6 kuni 13 aastaste Rootsis ja Taanis elavate kooliealiste laste kohta teostatud uurimustest, kus meditsiinikliinikutes AS-ga diagnoositud lapsi võrreldi 8 aasta jooksul sündinud 45 000 lapsega. Rootsi uurimistöö näitas Angelmani sündroomi esinemissagedust umbes 1/20 000[6] ja Taani uurimus näitas minimaalset AS-i esinemist umbes 1/10 000 sünni kohta.[7]

Patofüsioloogia[muuda | redigeeri lähteteksti]

15. kromosoom

Angelmani sündroom on põhjustatud normaalse emapoolse geneetilise materjali puudumisest 15. kromosoomis, enamasti antud kromosoomi segmendi deletsiooni tõttu. Teised juhud hõlmavad endas uniparentaalset disoomiat, translokatsiooni või üksiku geeni mutatsiooni antud piirkonnas. Terve inimene saab kaks 15. kromosoomi koopiat, ühe emalt ning teise isalt. Selles kromosoomi piirkonnas, mis on kriitiline Angelmani sündroomile, ekspresseerivad ema poolt ja isa poolt saadud geenid teatud valke väga erinevalt. See on tingitud suguliitelisest epigeneetilisest imprintingust; biokeemiline mehhanism on DNA metüleerimine. Normaalses indiviidis avaldub emapoolne alleel ja isalt saadud alleel on vaigistatud. Kui emapoolne panus on kadunud või muteerunud, siis on tulemuseks Angelmani sündroom. Kui sarnaste mehhanismide poolt on kadunud isapoolne panus, siis on tulemuseks Prader-Willi sündroom. Siinkohal peaks mainima, et metüleerimise test, mis on mõeldud Angelmani sündroomi tuvastamiseks (defekt geenis UBE3A) põhineb tegelikult naabergeenil SNRPN, millel on metüleerimise vastandmuster.[8] Angelmani sündroom võib tekkida ka üksiku geeni mutatsiooni tulemusel. See geen (UBE3A[9], osa ubikvitiini rajast) on olemas nii emapoolses kui isapooles kromosoomis, aga erineb metüleerimise (imprintingu) mustri poolest. Isapoolse UBE3A geeni vaigistamine ilmneb aju regioonispetsiifilises talitluses hipokampuses ja väikeajus, emapoolne alleel on enamasti aktiivne. Kõige sagedasem geneetiline defekt, mis viib Angelmani sündroomini, on ~4Mb suurune emapoolse alleeli deletsioon kromosomaalses regioonis 15q11-13, mis põhjustab UBE3A geeni ekspressiooni puudumise isa poolt imprinditud aju piirkondades. UBE3A kodeerib ubikvitiini ligaasi E6-AP, mis valib oma substraate väga selektiivselt ja need neli identifitseeritud E6-AP substraati on heitnud veidi valgust võimalikele molekulaarsetele mehhanismidele, mis on aluseks inimestel esinevale Angelmani sündroomile.

Esialgsed uurimused hiirtel, kellel emapoolne UBE3A geen ei avaldu, näitavad tõsiseid kahjustusi hipokampuse mälu moodustumisel. Kõige enam esineb puudusi õppimise paradigmas, mis hõlmab hipokampusest sõltuvat kontekstilise hirmu avaldumist. Pikaajalise sünaptilise plastilisuse säilitamiseks in vitro on hiirtel hipokampuses CA1 piirkonnas katkendlik Ube3a-/-. Need tulemused tagavad seose hipokampuse sünaptilise plastilisuse (in vitro), hipokampusest sõltuva mälu (in vivo) moodustumisel ja molekulaarse patoloogia vahel Angelmani sündroomi korral.

Kliinilised tunnused[muuda | redigeeri lähteteksti]

Järgnev nimekiri kirjeldab Angelmani sündroomi tunnuseid ja nende suhtelist sagedust haigestunud indiviidides.[10]

Alati esinevad (100%)

  • arenguline mahajäämine;
  • kõnehäired, sõnakasutus minimaalne või puudub; mitteverbaalne suhtlusoskus kõrgem verbaalsest;
  • liikumise või tasakaaluhäired, tavaliselt ataksia (lihaste vähene koordineeritus) kõndimisel ja/või värisevad jäsemete liigutused;
  • iseloomulik käitumine: sage naermine/naeratamine, ilmne õnnelik käitumisviis, kergesti erutuv iseloom, käte plaksutamine, hüperaktiivsus, vähene keskendumisvõime.

Sagedased (üle 80%) sümptomid on

  • hilinenud, mitteproportsionaalne pea ümbermõõdu kasv, tavaliselt kujuneb teiseks eluaastaks mikrotsefaalia ehk pisipeasus (absoluutne või suhteline)
  • krambid, mis tavaliselt avalduvad enne kolmandat eluaastat.

Seotud (20–80%)

Neurofüsioloogia[muuda | redigeeri lähteteksti]

Üheks tuntumaks Angelmani sündroomi tunnuseks on sündroomi patognomooonilised neurofüsioloogilised leiud. Angelmani sündroomi korral on Elektroentsefalogramm (EEG) tavaliselt ebanormaalsem, kui kliiniliselt eeldatakse.[11] Patsientidel on täheldatud kolme erinevat mustrit epileptiliste krampide vaheperioodil.[12] Kõige sagedasem rada on väga laia amplituudiga (2—3 Hz) rütm, mis on kõige silmapaistvam prefrontaalses osas (A). Esinemissageduselt järgmine on kõrge pingega sümmeetriline rütm (4—6 Hz) (B). Kolmas muster, 3—6 Hz aktiivsusega, on rõhutatud jõnksude ja teravate lainetega kuklalt mõõdetud andmete põjal (C). Naeruhoogude seosetus EEGga välistab selle tunnuse kui gelastilise fenomeni (Williams 2005).

Diagnoos[muuda | redigeeri lähteteksti]

Angelmani sündroomi diagnoos baseerub järgmistel tunnustel:

  • liikuma õppimise hilinemine ja hiljem üldise arengu ning eriti kõne arengu mahajäämuse esinemine;
  • ebaharilikud liigutused, kaasa arvatud kerged värinad, jõnksulised jäsemete liigutused, käte plaksutamine ja kangejalgne kõnnak;
  • iseloomulikud näojooned (mitte kõigil juhtudel);
  • epilepsia ja ebanormaalse EEG mustri esinemine;
  • õnnelik olek sagedase naermisega;
  • deletsioon või inaktivatsioon 15. kromosoomis komparaktiivse genoomi hübridisatsiooni raja (aCGH) või BACs-on-Beads tehnolooga poolt.

Algselt seati diagnoosi kriteeriumid sisse 1995. aastal koostöös Angelmani sündroomi fondiga (USA).[13] Need kriteeriumid on läbinud 2005. aastal redigeerimise.[14]

Ravi ja hooldamine[muuda | redigeeri lähteteksti]

Angelmani sündroomile puudub ravi. Epilepsiat saab kontrollida, kasutades ühte või mitut tüüpi krampidevastaseid ravimeid. Siiski esineb raskusi vajaminevate krampidevastaste ravimite taseme ja tüübi kontrolli saavutamisel, kuna AS on tavaliselt seotud erinevate hoogude variatsiooniga, mitte ühe kindla tüübiga nagu epilepsia korral. Paljud pered kasutavad melatoniini, mis soodustab uinumist. Paljud Angelmani sündroomi põdevad isikud magavad maksimaalselt 5 tundi korraga. Sageli kasutatakse ka leebeid lahtisteid, et soodustada regulaarset soolestiku tööd. Oluline on ka varajane füsioteraapiline sekkumine liigeste liikuvuse parandamiseks ja kangestumise vältimiseks.

Antud sündroomiga inimesed on tavaliselt õnnelikud ja rahulolevad, neile meeldib suhelda ja mängida. Inimesed, kellel on AS, näitavad üles sügavat huvi personaalseks interaktsiooniks teistega. Suhtlemine võib esialgu olla keeruline, aga laps areneb ja omandab kindlat iseloomu ning on võimeline end väljendama. AS-ga inimestel kipuvad tugevalt arenema mitteverbaalsed võimed kompenseerimaks puudulikku kõnet. On üldiselt aktsepteeritud, et neile suunatud suhtluse mõistmine on parem, kui nende võime ise vestluses osaleda. Enamik AS-ga inimesi ei omanda rohkem kui 5—10 sõna, kui sedagi.[15]

Nii krambid kui ka ülemäärane naer on haiguse tagajärjed,[16] mis on varajase diagnoosi peamiseks takistuseks.

Prognoos[muuda | redigeeri lähteteksti]

Sümptomite raskusastmed Angelmani sündroomiga inimestel varieeruvad märkimisväärselt. Mõned kõne- ja keerulisemad enesehoolitsuse oskused on võimalik omandada kergema häire esinemise korral. Sügavama häire korral võivad kõndimine ja lihtsa viipekeele kasutamine osutuda saavutamatuks. Usutakse, et varajane ja pidev osalemine füüsilises, suhtlemise (kõne) teraapias ning peen-motoorika kontrollimise oskuste arendamine parandavad märgatavalt prognoosi (tunnetuse ja suhtlemise valdkonnas) AS-ga isikutel. Spetsiifilist geneetilist mehhanismi, mis on antud seisundile aluseks, arvatakse Angelmani sündroomiga isikutel olevat vastastikuses sõltuvuses üldise prognoosiga. Ühe äärmusena arvatakse, et mutatsioon UBE3A geenis korreleerub väiksema häirega, samas kui suuremat deletsiooni 15. kromosoomis seostatakse suurema puudega.

Angelmani sündroomi kliinilised tunnused muutuvad vanusega. Täiskasvanuikka jõudes hüperaktiivsus ja kehvad magamismustrid paranevad. Krampide esinemisesagedus väheneb, tihti lakkavad üldse olemast ning EEG ebanormaalsused on vähem ilmsed. Ravimid on üldiselt soovituslikud krampide esinemise korral. Tihti jääb vähene uni tähelepanuta krampide sageduse ja/või raskuse tõttu. Ravimid võivad end ära tasuda, et hakkama saada antud probleemiga ja parandada prognoosi krampide ja une suhtes. Samuti on märkimisväärsed aruanded, et krampide sagedus ja raskusaste suurenevad ajutiselt puberteediikka jõudnud Angelmani sündroomiga tüdrukutel, aga see ei näi mõjutavat tervist pikaajaliselt.

Iseloomulikud näojooned säilivad äratuntavatena, aga paljud AS-ga täiskasvanud näevad oma ea kohta nooremad välja.

Puberteet ja menstruatsioon algavad eeldatava keskmise vanuse paiku. Seksuaalne areng arvatakse olevat mõjutamata, mida tõestab juhtum, kus Angelmani sündroomiga naine kandis Angelmani sündroomiga last.[17]

Enamus AS-ga patsiendid saavutavad võidu põiepidamatuse üle päevaseks ajaks, mõned ka ööseks. Angelmani sündroom pole degeneratiivne sündroom. Paljud AS-iga inimesed arendavad oma eluks vajalikke oskusi kõrvalise abiga. Riietumisoskus on varieeruv ja tavaliselt piirneb nööpideta või lukkudeta riidesesemetega. Enamik täiskasvanuid on võimelised sööma lusika või noa ja kahvliga ja on võimelised osalema lihtsates majapidamistöödes. Üldine tervis on küllaltki hea ja eluiga keskmise lähedal. Konkreetsed esilekerkinud probleemid on kalduvus rasvumisele (naistel rohkem) ja süvenev skolioos,[18] kui see on algselt olemas. Südamlik iseloom, mis on positiivne aspekt noorel lapsel, võib püsida täiskasvanueas ning tekitada sotsiaalse probleemi, aga see pole ületamatu.

Näiteid elust[muuda | redigeeri lähteteksti]

Näitleja Colin Farrellil[19] ja kirjanik Ian Ranklinil[20] on Angelmani sündroomiga pojad.

Viited[muuda | redigeeri lähteteksti]

  1. 1,0 1,1 Angelman, Harvey (1965). "'Puppet' Children: A report of three cases". Dev Med Child Neurol. 7 (6): 681–688. doi:10.1111/j.1469-8749.1965.tb07844.x. 
  2. Williams, Charles. "Harry Angelman and the History of AS". Stay informed. USA: Angelman Syndrome Foundation. Originaali arhiivikoopia seisuga 2011-07-01. Vaadatud 2011-07-01. 
  3. Dooley, JM; Berg JM, Pakula Z, MacGregor DL. (1981). "The puppet-like syndrome of Angelman". Am J Dis Child 135 (7): 621–4. PMID 7246489. 
  4. Williams, CA; Frias JL (1982). "The Angelman ("happy puppet") syndrome". Am J Med Genet. 11 (4): 453–60. doi:10.1002/ajmg.1320110411. PMID 7091188. 
  5. Magenis, RE; Brown MG, Lacy DA, Budden S, LaFranchi S. (1987). "Is Angelman syndrome an alternate result of del(15)(q11q13)?". Am J Med Genet. 11 (4): 453–60. doi:10.1002/ajmg.1320110411. PMID 7091188. 
  6. Steffenburg S, Gillberg CL, Steffenburg U, Kyllerman M (1996). "Autism in Angelman syndrome: a population-based study". Pediatr. Neurol. 14 (2): 131–6. doi:10.1016/0887-8994(96)00011-2. PMID 8703225. 
  7. Petersen MB, Brøndum-Nielsen K, Hansen LK, Wulff K (1995). "Clinical, cytogenetic, and molecular diagnosis of Angelman syndrome: estimated prevalence rate in a Danish county; the disorder predominantly affects Anglo-Saxons". Am. J. Med. Genet. 60 (3): 261–2. doi:10.1002/ajmg.1320600317. PMID 7573182. 
  8. White HE, Durston VJ, Harvey JF, Cross NC (2006). "Quantitative analysis of SNRPN(correction of SRNPN) gene methylation by pyrosequencing as a diagnostic test for Prader-Willi syndrome and Angelman syndrome". Clin. Chem. 52 (6): 1005–13. doi:10.1373/clinchem.2005.065086. PMID 16574761. 
  9. Weeber E, Levenson J, Sweatt J (2002). "Molecular genetics of human cognition". Mol Interv 2 (6): 376–91, 339. doi:10.1124/mi.2.6.376. PMID 14993414. 
  10. Facts about Angelman syndrome. Anonymous. Angelman syndrome Foundation (USA) website. Retrieved December 19, 2008.
  11. Williams C (2005) “Neurological aspects of the Angelman syndrome” Brain & Development 27: 88–94
  12. Dan, B., Angelman syndrome: Current understanding and research prospects. Epilepsia, 2009. 50(11): p. 2331-2339.
  13. Williams CA, Angelman H, Clayton-Smith J et al. (1995). "Angelman syndrome: consensus for diagnostic criteria. Angelman syndrome Foundation". Am. J. Med. Genet. 56 (2): 237–8. doi:10.1002/ajmg.1320560224. PMID 7625452. 
  14. Williams CA, Beaudet AL, Clayton-Smith J et al. (2006). "Angelman syndrome 2005: updated consensus for diagnostic criteria". Am. J. Med. Genet. A 140 (5): 413–8. doi:10.1002/ajmg.a.31074. PMID 16470747. 
  15. Andersen WH, Rasmussen RK, Strømme P (2001). "Levels of cognitive and linguistic development in Angelman syndrome: a study of 20 children". Logopedics, phoniatrics, vocology 26 (1): 2–9. doi:10.1080/140154301300109044. PMID 11432411. 
  16. Buntinx IM, Hennekam RC, Brouwer OF et al. (Märts 1995). "Clinical profile of Angelman syndrome at different ages". American Journal of Medical Genetics 56 (2): 176–83. doi:10.1002/ajmg.1320560213. PMID 7625442. 
  17. Lossie A, Driscoll D (1999). "Transmission of Angelman syndrome by an affected mother". Genet Med 1 (6): 262–6. PMID 11258627. 
  18. Laan LA, den Boer AT, Hennekam RC, Renier WO, Brouwer OF (1996). "Angelman syndrome in adulthood". Am. J. Med. Genet. 66 (3): 356–60. doi:10.1002/(SICI)1096-8628(19961218)66:3<356::AID-AJMG21>3.0.CO;2-K. PMID 9072912. 
  19. Maher (26. veebruar 2010). "Colin Farrell: hellraiser? I'm raising Henry". The Times [first=Kevin. Vaadatud 2010-04-26. 
  20. Barber, Lynn (18. november 2007). "Crime of Passion". The Observer. Vaadatud 20. august 2010.