Epigeneetika

Allikas: Vikipeedia

Epigeneetika on teadus, mis uurib muutusi organismides geeniekspressiooni muutuste kaudu. Need geeniekspressiooni muutused ei ole seotud genoomimuutustega. [1] Epigeneetilised mehhanismid jagunevad kolmeks: DNA metülatsioon, RNA-ga seonduv vaigistamine (miRNA-d ja sRNA-d) ja histoonide modifikatsioon. [2]

Ajalugu[muuda | redigeeri lähteteksti]

Epigeneetika mõiste on võrreldes oma esialgse tähendusega palju muutunud. Epigeneetika termini lõi 1942. C. H. Waddington, ühendades epigeneesi ja geneetika, sel ajal kirjeldas termin geenide mõju morfoloogiale. See termin defineeris rohkem arengubioloogiat kui praegust epigeneetikat. 1957. aastal kasutas T. H. Huxley epigeneetikat kui terminit, millega kirjeldada kudede ja organite diferentseerumist. Gideon Daiel Searle ja R. J. Berry kasutasid 1963. aastal seda terminit terminit, et kirjeldada keskkonna mõju geenide avaldumisele. [3]

1996. aastal defineerisid Riggs ja Porter epigneetikat kui teadust, mis uurib mitootiliselt ja meiootiliselt pärandatavad muutusi geeni funktsionaalsuses, mis ei ole seletatavad muutustega DNA järjestuses. [4]

Mehhanismid[muuda | redigeeri lähteteksti]

Histoonide modifikatsioon[muuda | redigeeri lähteteksti]

Histooni ümber keerdunud DNA.

Translatsioonijärgsed histoonide muundamised mõjutavad histoonide aktiivsust. Näiteks konserveerunud lüsiini jääkide atsetüülimine ja metüleerimine. Üldiselt atsetüülimine märgib aktiivseid, transkriptsiooniliselt pädevaid regioone, samas kui ala-atsüülitud histoonid on enamasti leitud transkriptsiooniliselt inaktiivsetes eukromatiini- või heterokromatiininiregioonides. Histooni metüleerimine võib kromatiinis viidata nii aktiivsete kui ka inaktiivsete regioonidele. Lüsiin 9 N lõpu metüleerimine histoon H3 (H3-K9) tähistab vaikset DNA-d (silent DNA). See marker on hajutatud üle heterokromatiini regioonide, nagu tsentromeerid ja telomeerid. Seda on leitud ka mitteaktiivsetes X-kromosoomides ja vaigistatud promootorites. Samas, kui lüsiin 4 histoon H3 (H3–K4) metüleerimine viitab aktiivsusele ja on peamiselt leitud aktiivsete geenide promootorites. Kuna lüsiini metülatsioon võib olla nii mono-, di- kui trimeerne ning histoone võivad mõjutada teised translatsioonijärgsed muundamised, nagu fosforüleerimine. See võimaldab luua palju erinevaid kombinatsioone. Mis omakorda paneb aluse histooni koodile. [5]

RNA transkriptsiooni autonoomne regulatsioon[muuda | redigeeri lähteteksti]

Geenid on võimelised peale oma aktiveerimist kontrollima oma aktiivsust. Näiteks Hnf4 ja MyoD suurendavad mitmete maksa- ja lihasspetsiifiliste geenide transkriptsiooni ning lisaks suurendavad nad ka enda transkriptsiooni nende endi toodetud valkude kaudu. RNA signaliseerimine hõlmab erineva mõjuga kromatiini modifitseerimiskomplekse ja DNA metüültransferaasi sidumist spetsiifilistesse lookustesse RNA abil, diferentseerumisel ja arengul. [6] Teisi epigeneetilisi muutusi tekitavad RNA alternatiivsel splaisimisel tekkinud produktid või kaheahelalise RNA teke. Raku järeltulijad, milles geen oli aktiveeritud, pärivad selle aktiivsuse isegi siis, kui geeni algne aktiveerija on kadunud. Nende geenide sisse- või väljalülitumist kontrollib signaali transduktsioon, kuigi mõnes süsteemis võib rakuseina liitumisel RNA difusiooni kaudu liikuda ühest rakust. Suur hulk RNA-d ja valke antakse emalt sügoodile ovogeneesis või nurse-rakkudelt, millest tekivad nn maternal effect’i fenotüübid. Väike kogus RNA-d tuleb ka spermalt ning on tõendeid, et see epigeneetiline informatsioon viib vaadeldavatele muutustele mitmes järeltulevas põlvkonnas. [7]

miRNA[muuda | redigeeri lähteteksti]

MikroRNA (miRNA) on mittekodeeriv RNA, mille suurus varieerub 17–25 nukleotiidini. MiRNA reguleerib mitmeid bioloogilise protsesse, nagu näiteks organismi areng, rakkude kiire kasvamine ja diferentseerumine, signaalide edasikandmine, apoptoos, metabolism ja eluiga. Praeguseks on avastatud inimeses 2024 erinevat miRNA-d. Eeldatakse, et umbes 30% inimese geenidest on reguleeritud miRNA-de kaudu. [8]

sRNA[muuda | redigeeri lähteteksti]

sRNA-d on väiksed (50–250 nukleotiidi) ning keeruka struktuuriga mittekodeerivad RNA fragmendid, mis asuvad ainult bakterites. Nad kontrollivad geeniekspressiooni, kaasa arvatud virulentsusega seotud geene patogeenides, ja on vaadeldavad uute märklaudadena võitluses ravimite resistensete bakteritega. Praeguseks on teada umbes 400 sRNA toime rakule. [9]

Priion[muuda | redigeeri lähteteksti]

Priionid on valgud, mis on võimelised sama tüüpi valke endasuguseks muundama. Seda saab vaadelda kui epigeneetilist protsessi, kuna nad on võimelised organismis tegema muutusi, paljunema ja tehtud muutusi edasi pärandama. [10]

Funktsioonid ja tagajärjed[muuda | redigeeri lähteteksti]

Areng[muuda | redigeeri lähteteksti]

Somaatiliste rakkude epigeneetilne pärand on väga oluline hulkraksete eukarüootide arengus. Eelkõige toimub see DNA metülatsiooni ja kromatiini muutmise kaudu. Genoomi järjestus on stabiilne (mõne erandiga), aga rakud võivad areneda paljudeks tüüpideks, millel on eri funktsioonid ja mis reageerivad erinevalt keskkonnale ning rakusisestele signaalidele. Seega individuaalses arengus morfogeenid aktiveerivad või vaigistavad geene epigeneetiliselt päranduval moel, andes rakkudele ‘’mälu’’. Imetajates on enamik rakke lõplikult diferentseerunud, ainsaks erandiks on tüvirakud, mis säilitavad võime diferentseeruda erinevateks rakutüüpideks. Imetajates jätkavad mõned tüvirakud uute diferentseerunud rakkude tootmist kogu elu, nagu see toimub neurogeneesis, kuid imetajad ei ole võimelised reageerima mõne koe kaotusele, näiteks ei ole nad võimelised taastama jäsemeid, milleks mõni teine organism on suuteline. Erinevalt loomadest ei diferentseeru taimed lõplikult, säilitades totipotentsuse, mis annab neile võimaluse luua ühest rakust uus taim. Samas kasutavad taimed ka palju loomadega sarnaseid mehhanisme, nagu näiteks kromatiinide muundamine. On oletatud, et mõned taimerakud ei kasuta raku ‘’mälu’’ diferentseerumiseks, vaid muudavad oma geeniekspressiooni mustrit, kasutades informatsiooni keskkonnast ja ümbritsevatest rakkudest. [11]

Epigeneetika saab jagada ettemääratud ja tõenäosuslikuks epigeneesiks. Ettemääratud epigenees on ühesuunaline liikumine DNA struktuurist funktsionaalse valgu valmimiseni. Ettemääratud tähendab seda, et areng on ettekirjutatud ja etteennustatav. Tõenäosuslik epigenees on kahesuunaline protsess, kus struktuuri ja funktsionaalsuse arengut juhivad välised mõjutajad. [12]

Meditsiin[muuda | redigeeri lähteteksti]

Epigeneetikal on meditsiinis mitmeid kasutusvõimalusi. [13] Kaasasündinud geneetilisi haiguseid on põhjalikult uuritud ning on teada, et epigeneetiga mängib näiteks Angelmani sündroomi ja Praderi-Willi sündroomi puhul olulist rolli. Neid haigusi põhjustavad geenide kustutamine ja inaktiveerimine ning haigused on harilikud geenivermimise (genomic imprinting) tõttu, mis muudab indiviidi hemisügootseks. [14]

Evolutsioon[muuda | redigeeri lähteteksti]

Epigeneetikal on evolutsioonis oluline roll, kui epigeneetilised tunnused on pärandatavad. Weismanni barjäär on omane loomadele ning epigeneetiline pärilikkus on tavalisem taimedel ja mikroobidel. Eva Jablonka ja Marion Lamb on arvanud, et need mehhanismid võivad vajada uuendamist, et mahtuda sünteetilise evolutsiooniteooria raamidesse. [15] Teised bioloogid on sidunud epigeneetilise pärilikkuse populatsioonigeneetika mudelitega või on avalikult skeptilised. [16]

Epigeneetiline pärilikkus erineb traditsioonilisest pärilikuse mõistest kahel viisil. Mutatsioonid toimuvad kiiremini ning on tagasipööratavad. Epigeneetilised mehhanismid, nagu PSI+ süsteem, suurendavad liigi evolutsioonivõimet, sest võimaldavad keskkonnamuutustega kiirelt kohaneda. [17]

Genoomivermimisega kaasnevad haigused[muuda | redigeeri lähteteksti]

Genoomivermimine on nähtus, mille puhul puhul geenide avaldumine sõltub sellest, kummalt vanemalt on see päritud. Inimestel on see seotud mitmete haigustega, näiteks Angelmani sündroomga ja Praderi-Willi sündroomiga. [18] Mõlemad neist tekivad kromosoomi 15q osalise kustutamise tagajärjel. Kindla sündroomi väljakujunemise otsustab aga see, kas mutatsioon pärineb emalt või isalt. [19]

Viited[muuda | redigeeri lähteteksti]

  1. Epigenetics - Oxford Dictionary
  2. Gerda Egger, Gangning Liang, Ana Aparicio & Peter A. Jones. Epigenetics in human disease and prospects for epigenetic therapy. 429, 27. mai 2004. Nature. (inglise)
  3. D. Haig. The (Dual) origin of Epigenetics, 2004.
  4. Gary Felsenfeld. A Brief History of Epigenetics. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 15. juuni 2014.
  5. Gerda Egger, Gangning Liang, Ana Aparicio & Peter A. Jones. Epigenetics in human disease and prospects for epigenetic therapy. 27. mai 2004. Nature. (PDF) Kasutatud 04.10.2014. (inglise keeles)
  6. John S. Mattick, Paulo P. Amaral, Marcel E. Dinger, Tim R. Mercer & Mark F. Mehler. RNA regulation of epigenetic processes. BioEssays, jaanuar 2009.
  7. Charles Q. Choi. RNA can be hereditary molecule. The scientist, 25. mai 2006.
  8. Wang Z, Yao H, Lin S, Zhu X, Shen Z, Lu G, Poon WS, Xie D, Lin MC & Kung HF. Transcriptional and epigenetic regulation of human microRNAs. Cancer Letters, 30. aprill 2013.
  9. Benjamin P. Howden,corresponding authora, Marie Beaume, Paul F. Harrison, David Hernandez, Jacques Schrenzel, Torsten Seemann, Patrice Francois & Timothy P. Stinear. Analysis of the Small RNA Transcriptional Response in Multidrug-Resistant Staphylococcus aureus after Antimicrobial Exposure. Antimicrob Agents Chemother, august 2013.
  10. Randal Halfmann & Susan Lindquist. Epigenetics in the Extreme: Prions and the Inheritance of Environmentally Acquired Traits. Science, 29. oktoober 2010.
  11. Silvia Costa & Peter Shawemail. 'Open minded' cells: how cells can change fate. Trends in Cell Biology, 2006.
  12. James Griesemer,Matthew H. Haber, Grant Yamashita & Lisa Gannett. Critical Notice: Cycles of Contingency – Developmental Systems and Evolution. Biology and Philosophy, 2005.
  13. Richard Chahwan,Sandeep N Wontakal & Sergio Roa. The multidimensional nature of epigenetic information and its role in disease. Discovery Medicine, 17. märts 2011.
  14. Richard Chahwan. ANGELMAN SYNDROME CHROMOSOME REGION, INCLUDED; ANCR, INCLUDED.
  15. Lamb MJ, Jablonka E. Evolution in four dimensions: genetic, epigenetic, behavioral, and symbolic variation in the history of life, 2006
  16. Michael Lynch. The frailty of adaptive hypotheses for the origins of organismal complexity. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2007.
  17. Cortland K. Griswold & Joanna Masel. Complex Adaptations Can Drive the Evolution of the Capacitor (PSI+), Even with Realistic Rates of Yeast Sex. PLOS genetics, 12. juuni 2009.
  18. Andrew J Wood & Rebecca J Oakey. Genomic Imprinting in Mammals: Emerging Themes and Established Theories. PLOS genetics, november 2007.
  19. J. H. M. Knoll1, R. D. Nicholls, R. E. Magenis, J. M. Graham Jr., M. Lalande, S. A. Latt, John M. Opitz Editor & James F. Reynolds. Angelman and Prader-Willi syndromes share a common chromosome 15 deletion but differ in parental origin of the deletion. American Journal of Medical Genetics, veebruar 1989.