Lipinski viie reegel

Lipinski viie reegel (erialakirjanduses tähistatakse sageli RO5) on 1997. aastal meditsiinikeemiku ja farmaatsiaettevõtte Pfizer esindaja Christopher A. Lipinski välja pakutud reeglite kogum, mis üldistab ravimiarenduseks sobilike ravimikandidaatide keemilisi ja füüsikalisi omadusi.^[2]

RO5 on formuleeritud, lähtudes 1997. aastaks teadaolevate sünteetiliste suukaudselt manustatavate raviainete omadustest, seades prioriteediks väikest molekulmassi ja mõõdukat lipofiilsust. Viimatimainitud omadused võimaldavad ainetel soolestikus imenduda ning läbida rakkude plasmamembraane, jäädes seejuures piisavalt veeslahustuvaks.^[3]^[4]

Molekulide kvantitatiivsed tunnused[muuda | muuda lähteteksti]

Algselt sõnastatud RO5 parameetrid aine jaoks, mida soovitatakse arendada suukaudselt manustatava ravimi toimeosaks (kõik parameetrid peavad kehtima):^[5]

Molekul sisaldab maksimaalselt 5 vesiniksideme doonorit (st N-H ja O-H funktsionaalrühmade arv kokku);
Molekul sisaldab maksimaalselt 10 vesiniksideme aktseptorit (st N ja O aatomite arv kokku);
Aine molekulmass on alla 500 Da;
Aine arvutuslik logaritmitud oktanool-vesi jaotuskoefitsient ClogP on maksimaalselt 5.

Kuivõrd kõigis alapunktides sisaldub arv 5 või selle kordsed, figureerib arv 5 ka reegli nimetuses.

Hilisemad täiendused RO5 reeglistikule, mida sõnastasid 2002. aastal farmaatsiafirma Beecham Pharmaceuticals (tänapäeval GlaxoSmithKline) esindajad eesotsas Daniel F. Veberiga:^[6]

Molekul sisaldab maksimaalselt 10 pöörlevat sidet (st tsükli või aromaatse süsteemi koosseisu mittekuuluvat üksiksidet);
Molekuli polaarne pindala (PSA, ingliskeelsest polar surface area) on maksimaalselt 140 Å².

Näide suukaudselt manustatavast ravimist, mis ei täida RO5 kriteeriume: leukeemia raviks kasutatav venetoklaks. RO5 tingimusi arvestades on ainel liiga suur vesiniksideme aktseptorite arv, liiga kõrge molekulmass ja liiga kõrge ClogP väärtus.^[7]

Lipinski viie reegel ei võimalda seejuures prognoosida, kas parameetreid täitev ühend omab bioloogilist aktiivsust (näiteks suudab selektiivselt seostuda bioloogilise sihtmärgiga).^[8]

Reegli kehtivus[muuda | muuda lähteteksti]

Tänu oma lihtsusele, on RO5 muutunud ravimikandidaatide disainis väga populaarseks, kuigi värskemad uurimistööd on näidanud, et selle kehtivus on siiski piiratud. Näiteks ensüümidele proteiinkinaasidele suunatud väikese molekulmassiga inhibiitorite seas, mida USA Toidu- ja Ravimiamet on kiitnud heaks ravimitena kasutamiseks aastail 1999-2023, vastab 74 ainest Lipinski viie reeglile vaid 44 ühendit.^[9] Samuti ei kehti RO5 mitmete looduslike ühendite kohta, mis on kasutusel suukaudselt manustatavate ravimitena (sh mõned antibiootikumid ja fungitsiidid).^[10] Seega on tänapäevaks Lipinski viie reeglist kujunenud pigem soovituslike ettekirjutuste kogum, mis aitab kitsendada valikuid terapeutiliselt relevantsete ühendite disainimisel.^[11]

Viited[muuda | muuda lähteteksti]

↑ "Acyclovir". go.drugbank.com (inglise). Vaadatud 14. novembril 2023.
↑ Lipinski, Christopher A.; Lombardo, Franco; Dominy, Beryl W.; Feeney, Paul J. (15. jaanuar 1997). "Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings". Advanced Drug Delivery Reviews. In Vitro Models for Selection of Development Candidates. 23 (1): 3–25. DOI:10.1016/S0169-409X(96)00423-1. ISSN 0169-409X.
↑ Neidle, Stephen (1. jaanuar 2012), Neidle, Stephen (toim), "9 - Design Principles for Quadruplex-binding Small Molecules", Therapeutic Applications of Quadruplex Nucleic Acids, Boston: Academic Press, lk 151–174, ISBN 978-0-12-375138-6, vaadatud 14. novembril 2023
↑ Normak, Karl (2017). "GDNF mimeetikute GFR 1-RET aktiveerimise eksperimentaalne uurimine ja QSAR modelleerimine". TÜ Keemia instituut, bakalaureusetöö. Vaadatud 14.11.2023.
↑ Lipinski, C. A.; Lombardo, F.; Dominy, B. W.; Feeney, P. J. (1. märts 2001). "Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings". Advanced Drug Delivery Reviews. 46 (1–3): 3–26. DOI:10.1016/s0169-409x(00)00129-0. ISSN 0169-409X. PMID 11259830.
↑ Veber, Daniel F.; Johnson, Stephen R.; Cheng, Hung-Yuan; Smith, Brian R.; Ward, Keith W.; Kopple, Kenneth D. (1. juuni 2002). "Molecular Properties That Influence the Oral Bioavailability of Drug Candidates". Journal of Medicinal Chemistry (inglise). 45 (12): 2615–2623. DOI:10.1021/jm020017n. ISSN 0022-2623.
↑ "Venetoclax". go.drugbank.com (inglise). Vaadatud 14. novembril 2023.
↑ Lipinski, Christopher A. (2004). "Lead- and drug-like compounds: the rule-of-five revolution". Drug Discovery Today. Technologies. 1 (4): 337–341. DOI:10.1016/j.ddtec.2004.11.007. ISSN 1740-6749. PMID 24981612.
↑ Roskoski, Robert (2023). "Rule of five violations among the FDA-approved small molecule protein kinase inhibitors". Pharmacological Research. 191: 106774. DOI:10.1016/j.phrs.2023.106774. ISSN 1096-1186. PMID 37075870.
↑ Ganesan, A. (2008). "The impact of natural products upon modern drug discovery". Current Opinion in Chemical Biology. 12 (3): 306–317. DOI:10.1016/j.cbpa.2008.03.016. ISSN 1367-5931. PMID 18423384.
↑ Benet, Leslie Z.; Hosey, Chelsea M.; Ursu, Oleg; Oprea, Tudor I. (1. juuni 2016). "BDDCS, the Rule of 5 and drugability". Advanced Drug Delivery Reviews. 101: 89–98. DOI:10.1016/j.addr.2016.05.007. ISSN 1872-8294. PMC 4910824. PMID 27182629.

[1] "Acyclovir". go.drugbank.com (inglise). Vaadatud 14. novembril 2023.

[2] Lipinski, Christopher A.; Lombardo, Franco; Dominy, Beryl W.; Feeney, Paul J. (15. jaanuar 1997). "Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings". Advanced Drug Delivery Reviews. In Vitro Models for Selection of Development Candidates. 23 (1): 3–25. DOI:10.1016/S0169-409X(96)00423-1. ISSN 0169-409X.

[3] Neidle, Stephen (1. jaanuar 2012), Neidle, Stephen (toim), "9 - Design Principles for Quadruplex-binding Small Molecules", Therapeutic Applications of Quadruplex Nucleic Acids, Boston: Academic Press, lk 151–174, ISBN 978-0-12-375138-6, vaadatud 14. novembril 2023

[4] Normak, Karl (2017). "GDNF mimeetikute GFR 1-RET aktiveerimise eksperimentaalne uurimine ja QSAR modelleerimine". TÜ Keemia instituut, bakalaureusetöö. Vaadatud 14.11.2023.

[5] Lipinski, C. A.; Lombardo, F.; Dominy, B. W.; Feeney, P. J. (1. märts 2001). "Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings". Advanced Drug Delivery Reviews. 46 (1–3): 3–26. DOI:10.1016/s0169-409x(00)00129-0. ISSN 0169-409X. PMID 11259830.

[6] Veber, Daniel F.; Johnson, Stephen R.; Cheng, Hung-Yuan; Smith, Brian R.; Ward, Keith W.; Kopple, Kenneth D. (1. juuni 2002). "Molecular Properties That Influence the Oral Bioavailability of Drug Candidates". Journal of Medicinal Chemistry (inglise). 45 (12): 2615–2623. DOI:10.1021/jm020017n. ISSN 0022-2623.

[7] "Venetoclax". go.drugbank.com (inglise). Vaadatud 14. novembril 2023.

[8] Lipinski, Christopher A. (2004). "Lead- and drug-like compounds: the rule-of-five revolution". Drug Discovery Today. Technologies. 1 (4): 337–341. DOI:10.1016/j.ddtec.2004.11.007. ISSN 1740-6749. PMID 24981612.

[9] Roskoski, Robert (2023). "Rule of five violations among the FDA-approved small molecule protein kinase inhibitors". Pharmacological Research. 191: 106774. DOI:10.1016/j.phrs.2023.106774. ISSN 1096-1186. PMID 37075870.

[10] Ganesan, A. (2008). "The impact of natural products upon modern drug discovery". Current Opinion in Chemical Biology. 12 (3): 306–317. DOI:10.1016/j.cbpa.2008.03.016. ISSN 1367-5931. PMID 18423384.

[11] Benet, Leslie Z.; Hosey, Chelsea M.; Ursu, Oleg; Oprea, Tudor I. (1. juuni 2016). "BDDCS, the Rule of 5 and drugability". Advanced Drug Delivery Reviews. 101: 89–98. DOI:10.1016/j.addr.2016.05.007. ISSN 1872-8294. PMC 4910824. PMID 27182629.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]