BRCA1

Allikas: Vikipeedia
Jump to navigation Jump to search

BRCA1 (inglise keeles Breast Cancer 1) on inimese tuumorsupressorgeen, mida kutsutakse ka kasvajavastaste geenide jaotuse järgi niinimetatud caretaker-geeniks, ning millelt toodetud valgu ülesanne on parandada kahjustunud DNA-d või hävitada rakke, kui DNA-d ei saa parandada. Kui see geen ise on kahjustunud, siis DNA-d pole võimalik õigesti parandada ja see suurendab riski vähi tekkeks.[1]

1990. aastal identifitseerisid ja kaardistasid aheldusanalüüsi abil Mary-Claire King ja tema kolleegid BRCA1 kui esimese vähitekke eelsoodumusega seotud geeni.[2] Neli aastat hiljem kloonisid geeni Utah' Ülikooli teadlased koos riikliku keskkonnaterviseteaduste instituudi (inglise keeles NIEHS – National Institute of Environmental Health Sciences) ja ettevõttega Myriad Genetics.[3]

BRCA1 kodeerib valku, mis interakteerub teiste tuumorsupressoritega, DNA kahjustuste sensorite ja signaali edastajatega, moodustades suure valgukompleksi nimega BASC (inglise keeles BRCA1-Associated Genome Surveillance Complex) ehk BRCA1 seotud genoomi järelevalve kompleks. BRCA1 valk seostub RNA polümeraas II-ga ja C-terminuse abil ka histoondeatsetülaasidega.[4]

BRCA1 geeni leidub kõikides inimestes ning seda ekspresseeritakse rinna ja teiste kudede rakkudes.

Geeni asukoht[muuda | muuda lähteteksti]

Inimese BRCA1 geen asub 17. kromosoomi pika õla teise regiooni esimeses bändis, asudes aluspaaride 41196312–41277500 vahel: seega on ta umbes 81 200 aluspaari pikk. BRCA1 on identifitseeritud ning konserveerunud enamikus imetajates.[5]

Valgu struktuur[muuda | muuda lähteteksti]

BRCA1 geen koosneb 24 eksonist, 22 nendest on kodeerivad. BRCA1 mRNA on 7,8 kbp (inglise keeles kilo-basepair) pikkune transkript, millelt kodeeritakse 1863 aminohappest koosnevat valku.[6]

BRCA1 valk sisaldab järgmisi domeene:

  • tugevasti konserveerunud N-terminuses olev RING (inglise keeles Really Interesting New Gene) sõrme domeen;
  • C-terminuses olev seriini klaster (aminohapped 1280–1524) ning
  • spiraalne domeen (aminohapped 1364–1437) koos üksteise järel olevate identsete BRCT ehk BRCA1 C-terminuse domeeni kordustega.

Need domeenid mängivad BRCA1 valgus väga tähtsat rolli, võimaldades interakteeruda teiste valkudega, osaledes DNA kahjustuse vastuse tekkel, rakutsükli kontrollpunkide aktivatsioonil ning DNA kaksikahelalise katke ehk DSB parandamises.[7]

Tsinksõrme (RING) domeen[muuda | muuda lähteteksti]

Tsinksõrme domeeni on leitud eukarüootide peptiidides. See on umbes 40–60 aminohapet pikk ja koosneb kaheksast konserveerunud metallisidumis-, histidiini ja tsüsteiini jäägist, mis koordineerivad kahte tsingi aatomit. BRCA1 geeni valgu RING domeen interakteerub BARD1 (inglise keeles BRCA1-associated RING domain protein 1) kodeeritud valguga, millel on samuti RING domeen, moodustades nii heterodimeeri.[8] BARD1 ja BRCA1 interaktsioon on häiritud tuumorigeensete aminohapete asendustega BRCA1 geeni valgus, mis viitab sellele, et stabiilse kompleksi moodustumine nende kahe valgu vahel võib olla oluline osa BRCA1 kasvaja allasurumisvõimest.[9]

Seriini klastri domeen (SCD)[muuda | muuda lähteteksti]

BRCA1 SCD paikneb aminohapetes 1280–1524. Osa domeenist asub 11.–13. eksonis, kus toimub ka suur osa mutatsioonidest. BRCA1 fosforüülimissaidid on koondunud SCD-s, kus neid fosforüleeritakse seriini/treoniini valkude (ATM/ATR) kinaasidega nii in vitro kui in vivo. ATM/ATR kinaasid aktiveeritakse DNA kahjustuste korral. Seriinijääkide mutatsioonid võivad mõjutada BRCA1 asukohta DNA kahjustuste piirkonnas ja DNA kahjustuse reaktsiooni vastuse väljatöötamises.[10]

BRCT domeen[muuda | muuda lähteteksti]

Kaksikkordus BRCT domeenis BRCA1 valgus on pikendatud struktuur, mis on umbes 70 ongströmit pikk ja 30–35 Å lai. C-terminuse BRCT piirkond on oluline DNA parandamises, transkriptsiooni regulatsioonis ja tuumorsupressori ülesandes. Selle piirkonna mutatsiooni tagajärg võib olla laastav rakutsüklile, mis toob kaasa valgu väärtalitluse ja suurema riski vähi tekkimiseks. [11]

Funktsioon ja mehhanism[muuda | muuda lähteteksti]

BRCA1 on osa kompleksist, mis parandab kaksikahelalisi katkeid DNA-s. DNA kaksikhelikaalsed ahelad purunevad pidevalt kahjustuste tõttu: mõnikord on üks ahel katki või mõlemad samal ajal. DNA ristsidumisühendid on olulised kromosoomi/DNA kahjustuste puhul. Kaksikahelalised katked tekivad vaheproduktidena pärast ristsiduja eemaldamist. BRCA1 osaleb siis, kui mõlemad ahelad on katki, mis on kõige raskemini parandatav. Selle parandamise võimaluseks on näiteks kaheahelaline parandussüsteem, mis on homoloogiline rekombinatsioon, kus parandaja valgud kasutavad mallina homoloogset järjestust õdekromatiidist, homoloogsest kromosoomist või samast kromosoomist (sõltuvalt rakutsükli faasist). See DNA parandus toimub rakutuumas, kus DNA on histoonidega pakitud. Mõned valgud, sealhulgas BRCA1, saabuvad histoon-DNA kompleksi juurde paranduse ajal.[12]

BRCA1 valk interakteerub RAD51-ga DNA topeltahelate parandamises mitmesuguste normaalsete rakkude tuumades. Neid katkemisi võivad põhjustada radiatsioon või muu paljastus, samuti siis, kui kromosoomid vahetavad geneetilist materjali (homoloogiline rekombinatsioon, nt ristsiire meioosi käigus). BRCA2 valk, millel on sarnane funktsioon BRCA1-ga, interakteerub ka RAD51 valguga. Need kolm valku mängivad rolli inimese genoomi stabiilsuse säilitamises.[13]

Mutatsioonid ja vähirisk[muuda | muuda lähteteksti]

Teatud variatsioonid BRCA1 geenis võivad suurendada rinnavähi tekke riski, mis on seotud päriliku rinna- ja munasarjavähi sündroomiga. BRCA1 geenis on leitud kokku üle 1500 mutatsiooni. Lisaks punktmutatsioonidele esineb BRCA1 geenis ka suuremaid genoomseid muutusi: nii deletsioone kui duplikatsioone. Esmakordselt tuvastati BRCA1 geeni deletsioon 17. eksonis. Need mutatsioonid on muutused ühes või mõnes DNA aluspaaris. Mutatsioone saab tuvastada polümeraasi ahelreaktsiooniga(PCR-ga) või DNA sekveneerimisega.[14]

Muteerunud BRCA1 geen kodeerib valgu, mis ei funktsioneeri korralikult, kuna see on ebanormaalselt lühike. Teadlased usuvad, et defektne BRCA1 geen ei suuda parandada DNA kahjustusi, mille tagajärjeks on teiste geenide mutatsioonide teke. Need mutatsioonid võivad koguneda ja lasevad rakkudel kasvada ning jaguneda kontrollimatult, mille tagajärjeks on kasvaja moodustumine. Seega viivad BRCA1 geeni mutatsioonid, mis inaktiveerivad selle toime, vähi eelsoodumuse tekkeni.[15]

Umbes 80% naistel, kellel on ebanormaalne BRCA1 või BRCA2 geen, võib areneda rinnavähk enne 90. eluaastat. BRCA1 ja BRCA2 geenide mutatsioonide korral on tõenäosus elu jooksul rinnavähki haigestumiseks umbes 65–74%. BRCA1 geeni mutatsiooniga naistel on risk haigestuda munasarjavähki umbes 39–46%, aga BRCA2 mutatsiooni kandmise korral jääb risk vahemikku 12–20%.[16] Rinnavähiga naistel on tõenäosus kümne aasta jooksul munasarjavähki tekkeks BRCA1 mutatsiooni korral 12,7% ning BRCA2 mutatsiooni korral vastavalt 6,8%.[17]

BRCA1 geeni mutatsioonid suurendavad ka riski munasarja-, munajuha- ja eesnäärmevähi tekkeks. Patogeensed mutatsioonid, ükskõik kus BRCA1 või BRCA2 geeni rajal, suurendavad riski leukeemia ja lümfoomi tekkeks.[18]

BRCA1 ja BRCA2 geeni seos[muuda | muuda lähteteksti]

BRCA2 (inglise keeles Breast Cancer 2) on teine rinna- ja munasarjavähi kõrge riskiga seotud geen, mis avastati 1994. aastal.[19] BRCA1 ja BRCA2 geenide valgud pole omavahel homoloogsed ja ei sarnane ka teiste teadaolevate valkudega. Nimetatud geenid ekspresseeruvad paljudes kudedes, sealhulgas näiteks rinna- ja munasarjakudedes, munandites ja tüümuses.[20]

Tuumorsupressorgeenid BRCA1 ja BRCA2 on väga tähtsad genoomi stabiilsuse säilitamisel, osaledes paljudes rakulistes protsessides ning kontrollides rakkude kasvu. BRCA1 ja BRCA2 funktsiooni kahjustavad mutatsioonid on siiani teadaolevalt kõige olulisemad perekondliku rinna- ja munasarjavähi riskitegurid. Võrreldes sporaadiliste vähijuhtudega, haigestutakse nende geenide mutatsioonide korral nooremas eas, sageli mõlemapoolselt ning neis perekondades esineb ka meeste rinnavähki.

Rinna- ja munasarjavähk Eestis[muuda | muuda lähteteksti]

Rinnavähk ehk rinnanäärme kasvaja on sagedasim Eesti naistel esinev vähivorm. Eesti Vähiregistri andmetel diagnoositakse igal aastal enam kui 650 uut rinnavähi juhtu, kuid kahjuks ligi 25%-l naistest on haigus juba avastamise hetkel kaugele arenenud.[21]

Rinnavähki võib väga harva esineda ka meestel: umbes ühel protsendil kõikidest avastatud rinnavähi juhtudest.

Rinnavähi varajases avastamises on kõige tähtsam roll sõeluuringutel. Rinnavähi sõeluuring on kindlas vanusegrupis, valdavalt kaebusteta naiste, uuring rinnavähi avastamiseks varajases staadiumis, kui teiste uurimismeetoditega ei ole haigust avastada veel võimalik.[22]

Eestis haigestus 1997. aastal munasarja kartsinoomi 164 naist, mis moodustab 5,6% kõikidest pahaloomulistest kasvajatest naistel. 70–90% munasarja pahaloomulistest kasvajatest on niinimetatud epiteliaalsed munasarja kartsinoomid. Munasarja kartsinoomi haigestumise tipp on 60. eluaasta piires. Enam on ohustatud munasarjavähki haigestumise suhtes naised, kelle lähisugulastel (ema, õde) on olnud munasarja-, rinna- või jämesoolevähk.[23]

Viited[muuda | muuda lähteteksti]

  1. WU, J., LU, L. Y. & YU, X. (2010) The role of BRCA1 in DNA damage response. Protein Cell, 1, 117–23.
  2. HALL, J. M., LEE, M. K., NEWMAN, B., MORROW, J. E., ANDERSON, L. A., HUEY, B. & KING, M. C. (1990) Linkage of early-onset familial breast cancer to chromosome 17q21. Science, 250, 1684–9.
  3. Skolnick HS, Goldgar DE, Miki Y, Swenson J, Kamb A, Harshman KD, Shattuck-Eidens DM, Tavtigian SV, Wiseman RW, Futreal PA, "7Q-linked breast and ovarian cancer susceptibility gene", issued 1998-05-05, assigned to Myriad Genetics, Inc., The United States of America as represented by the Secretary of Health and Human Services, and University of Utah Research Foundation.
  4. Wang Y, Cortez D, Yazdi P, Neff N, Elledge SJ, Qin J. "BASC, a super complex of BRCA1-associated proteins involved in the recognition and repair of aberrant DNA structures". ncbi, aprill 2000. Genes & Development. Kasutatud 8.10.2013. Inglise keeles.
  5. "BRCA1 breast cancer 1, early onset (Homo sapiens)". ncbi. National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine Entrez. Kasutatud 8.10.2013. Inglise keeles.
  6. Elshamy & Livingston, 2004, Wilson CA et al., 1997.
  7. O'DONOVAN, P. J. & LIVINGSTON, D. M. (2010) BRCA1 and BRCA2:breast/ovarian cancer susceptibility gene products and participants in DNA double-strand break repair.Carcinogenesis, 31, 961–7.
  8. Brzovic PS, Rajagopal P, Hoyt DW, King MC, Klevit RE. "Structure of a BRCA1-BARD1 heterodimeric RING-RING complex". ncbi, oktoober 2001. Nature Structual Biology. Kasutatud 8.10.2013. Inglise keeles.
  9. Baer R. "With the ends in sight: images from the BRCA1 tumor suppressor". ncbi, oktoober 2001. Nature Structural Biology. Kasutatud 8.10.2013. Inglise keeles.
  10. Clark SL, Rodriguez AM, Snyder RR, Hankins GD, Boehning D. "Structure-Function Of The Tumor Suppressor BRCA1". ncbi, aprill 2012. Computational and Structural Biotehnology Journal. Kasutatud 8.10.2013. Inglise keeles.
  11. Williams RS, Green R, Glover JN. "Crystal structure of the BRCT repeat region from the breast cancer-associated protein BRCA1". ncbi, oktoober 2001. Nature Structural Biology. Kasutatud 8.10.2013. Inglise keeles.
  12. "Kimball's Biology Pages". Kasutatud 8.10.2013. Inglise keeles.
  13. Boulton SJ. "Cellular functions of the BRCA tumour-suppressor proteins". ncbi, november 2006. Biochemical Society transactions. Kasutatud 8.10.2013. Inglise keeles.
  14. NORDLING, M., KARLSSON, P., WAHLSTROM, J., ENGWALL, Y., WALLGREN, A. & MARTINSSON, T. (1998) A large deletion disrupts the exon 3 transcription activation domain of the BRCA2 gene in a breast/ovarian cancer family. Cancer Res, 58, 1372–5.
  15. Shen J, Ambrosone CB, Zhao H. "Novel genetic variants in microRNA genes and familial breast cancer". ncbi, märts 2009. International journal of cancer. Kasutatud 8.10.2013. Inglise keeles.
  16. "Genetics". Kasutatud 8.10.2013. Inglise keeles.
  17. METCALFE, K. A., LYNCH, H. T., GHADIRIAN, P., TUNG, N., OLIVOTTO, I. A., FOULKES, W. D., WARNER, E., OLOPADE, O., EISEN, A., WEBER, B., MCLENNAN, J., SUN, P. & NAROD, S. A. (2005) The risk of ovarian cancer after breast cancer in BRCA1 and BRCA2 carriers. Gynecol Oncol, 96, 222–6.
  18. Friedenson B. "The BRCA1/2 pathway prevents hematologic cancers in addition to breast and ovarian cancers". ncbi, 2007. BMC Cancer. Kasutatud 8.10.2013. Inglise keeles.
  19. WOOSTER, R., NEUHAUSEN, S. L., MANGION, J., QUIRK, Y., FORD, D., COLLINS, N., NGUYEN, K., SEAL, S., TRAN, T., AVERILL, D. & ET AL. (1994) Localization of a breast cancer susceptibility gene, BRCA2, to chromosome 13q12-13. Science, 265, 2088–90.
  20. WOOSTER, R., BIGNELL, G., LANCASTER, J., SWIFT, S., SEAL, S., MANGION, J., COLLINS, N., GREGORY, S., GUMBS, C. & MICKLEM, G. (1995) Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2. Nature, 378, 789–92.
  21. "Rinnavähk". Kasutatud 8.10.2013.
  22. "Rinnavähi sõeluuring ehk skriining". Kasutatud 8.10.2013.
  23. "Munasarjavähk". Kasutatud 8.10.2013.