APECED

Allikas: Vikipeedia
Jump to navigation Jump to search

Autoimmuunne polüendokrinopaatia-kandidoos-ektodermaalne düstroofia ehk 1. tüüpi autoimmuunse polüendokrinopaatia sündroom (APS-1) on autoimmuunse polüendokriinse sündroomi üks alatüüp, milles on mitmete sisenõrenäärmete talitlus häirunud autoimmuunse vastuse tagajärjel. See on retsessiivne monogeenne haigus, mida põhjustavad AIRE (autoimmuunne regulaator) geenis olevad mutatsioonid. APECED on väga haruldane haigus, mille suuremat esinevust on täheldatud ajalooliselt isoleeritud populatsioonides, näiteks soomlaste, sardiinlaste ja iraani päritolu juutide seas. [1] [2]

Geneetika[muuda | muuda lähteteksti]

APECED on autoimmuunhaigus, mis tähendab, et inimese immuunsüsteem ründab enda rakke ja kudesid. APECED pärandub eelkõige autosomaalse retsessiivse mustri järgi, mille tulemusel haige pärib mõlemalt vanemalt ühe mutantse AIRE geeni.[2] Kuid on leitud ka dominantse päritavusega AIRE mutantne vorm, mille korral esineb sagedamini hüpotüreoosi. [3]

AIRE geeni ekspressioon[muuda | muuda lähteteksti]

AIRE geen asub 21. kromosoomis, regioonis q22.3. AIRE geen avaldub peamiselt tüümuse säsi epiteeli rakkudes (ingl. k. medullary thymic epithelial cells; mTEC), kuid pisut ka lümfisõlmedes, mandlites ja dendriitrakkude alapopulatsioonis. [4] [5] [6] AIRE valk on transkriptsioonifaktor, mis reguleerib mTEC rakkudes paiknevate koe-spetsiifiliste antigeenide (ingl. k. tissue-specific antigens; TSA) ekspressiooni. TSA-de avaldumine tüümuses on oluline arenevate T-rakkude negatiivseks selektsiooniks: kui arenevad T-rakud tunnevad liiga tugevalt ära koespetsiifilist antigeeni, siis nad elimineeritakse või arenevad TSA-spetsiifilisteks regulatoorseteks T-rakkudeks. [7] [8] [9] [10] [11] [12] AIRE kontrollib mTEC rakkude lõplikku diferentseerumist. [13] [14] [15] AIRE-puudulikkuse korral esinevad hälbed mTECide küpsemisel, mis põhjustab tümotsüütide hilinenud migratsiooni, TSAde ebapiisavat esitlemist (häired negatiivses selektsioonis) ja mTEC rakkude surma, mis omakorda kutsub esile immuunsüsteemi aktivatsiooni omaenda kudede vastu. [16] [17] [18]

Mutatsioonid AIRE geenis[muuda | muuda lähteteksti]

1997. aastal avastati, et mutatsioonid AIRE geenis põhjustavad APECEDi sündroomi. [19] AIRE puhul on kirjeldatud mitmeid mutatsioone, millest paljud on jaotunud geeni kodeerivasse alasse. [20] Valdavateks mutatsioonideks on 13 aluspaari pikkune deletsioon (967–979del13bp) kaheksandas eksonis ja R257X (arginiini asendus 257. positsioonis) mutatsioon kuuendas eksonis. [1] R257X mutatsioon esineb kõige rohkem soomlastest APECEDi patsientidel ja Euroopast pärit põlvkondadel. [19] [21] [22] [23] Iraanlastest juutide hulgas on kõige levinum mutatsioon Y85C (türosiin asendub tsüsteiiniga) ja sardiinlastel R139X (arginiini asendus 139. positsioonis) mutatsioon. [24] [25] [26] 967–979del13bp mutatsiooni on kõige rohkem leitud Briti ja Põhja-Ameerika APECEDi patsientide hulgast. [4] [27] [28] [29] Mutatsioonid toovad kaasa AIRE valgu vale paiknemise rakus ja väheneb efektiivsus transkriptsiooni aktivaatorina. [30] Huvitava seosena on täheldatud, et kandidoosi esineb 100%-l R139X või R257X mutatsiooniga patsientidel.

Patogeensus[muuda | muuda lähteteksti]

APECEDi patogeeniline mehhanism on veel jätkuvalt arutluse all. [1] Kui autoreaktiivsed T-rakud väljuvad AIRE-defektsest tüümusest, ründavad nad perifeerseid elundeid ja põhjustavad autoimmuunhaigusi. Siiamaani on teadmata, miks ja kuidas need haruldased naiivsed T-rakud APECEDi patsientidel pärast sündi aktiveeruvad ning miks nad ei allu perifeerse tolerantsuse mehhanismidele. [31] [32] [33] [34]

Uuringud näitavad tüüp I interferoonide ja interleukiin (IL)-22 vastaste kõrgetiitriliste autoantikehade tugevat seost APECEDi patogeensusega, sest mõlemad ilmuvad varases eas ja on olemas peaaegu kõikides patsientides. APECEDi haiguse sarnast fenotüüpi on täheldatud ka tüümuse kasvajaga patsientidel, kellel esinevad samuti suurel hulgal tüüp 1 interferoone ja vähemal määral ka IL-22 ja IL-17A/F neutraliseerivaid autoantikehasid. Selle tõttu arvatakse, et nende kahe haiguse vahel on patogeeniline seos. [35] [36] [32]

AIRE-puudulikkuse korral on häiritud mTECide lõplik diferentseerumine, mille tagajärjel on muutunud tüümuse mikrokeskkonnad. Praeguse hüpoteesi kohaselt võiks seetõttu tüümuses toimuda negatiivsest selektsioonist pääsenud T-rakkude aktiveerimine. [1] APECEDi patsientidel on defektsed ka T-regulaatorrakud: vähenenud on regulatoorsete T-rakkude aktiivsus ja arv. [37] [38] [39] [40]

Sümptomid[muuda | muuda lähteteksti]

APECEDi esimesed tunnused algavad juba lapsepõlves, kuid erinevaid haiguse komponente võib lisanduda ka hilisemas eas. [24] Kõige põhilistemaks sümptomiteks APECEDi haigetel on Addisoni tõbi (ingl. k. Addison's disease; AD), krooniline naha- ja limaskestade kandidoos (ingl. k. Chronic mucocutaneous candidiasis) ja hüpoparatüreoidism (ingl. k. Hypoparathyroidism; HP). Kliiniline pilt varieerub patsientide vahel ja sõltub haiguse komponentide arvust ja raskusest. Põhisümptomite tekke järjekord erineb, kuid 75–93%-l APECEDi patsientidest on esimeseks sümptomiks imikueas algav krooniline naha- ja limaskestade kandidoos. Seejärel umbes nelja- kuni viieaastaselt tekib hüpoparatüreoidism ning tavaliselt viimasena kujuneb välja Addisoni tõbi. [41] [42] [20] [43]

KMK ehk kroonilise naha- ja limaskestade kandidoosi esmasteks tunnusteks on korduv mähkmetest tekkiv lööve ja soor. [41] [20] [44] Osadel APECEDi haigetel võib kandidoos piirduda kerge infektsiooniga, kuid paljudel tekivad kandidoosi tulemusel kroonilised atroofilised ja/või hüpertroofilised kahjustused. [41] [20] APECEDi patsientidel võib kandidoosi leida suust, söögitorust, sooltest, näonahalt, käte pealt, sõrmeküüntelt, harvemini ka varbaküüntelt ning samuti võib esineda ka vaginaalset kandidoosi.

Üheks põhiliseks tunnuseks APECEDi patsientide puhul on autoimmuunreaktsioon kõrvalkilpnäärmes (hüperparatüreoidism). Kuna tegemist on väga haruldase haigusega, siis peaks selle esinemisel kahtlustama põhjusena APECEDi diagnoosi. Hüpoparatüreoidism on APECEDi patsientidel esimene endokriinne kahjustus. [42] Põhiliselt tekib see lapseeas, kuid esineb ka patsiente, kellel diagnoositakse haigus kuni 40. eluaastani. [45] Hüpoparatüreoidismi kõige levinumateks sümptomiteks on lihaskrambid, kohmakus, kerge paresteesia ja hüpokaltseemia. [20]

Teine kõige levinum endokriinne häire on Addisoni tõbi, mis tavaliselt ilmub patsientidel vanusevahemikus 5–15. Selle haiguse korral tekib patsientidel vajadus soola järele, väsimus, kaalukaotus, madal vererõhk, naha ja limaskestade suurenenud pigmentatsioon. Addisoni tõve patsientide puhul on suureks ohuks ka füüsilise stressi tagajärjel tekkiv adrenaalne kriis. [20]

APECED haiguse puhul võib ilmneda ka palju muid haiguselisi sümptomeid:

Diagnoosimine[muuda | muuda lähteteksti]

APECED diagnoositakse, kui inimesel esineb kahe haiguse tunnused kolmest: Addisoni tõbi, krooniline naha- ja limaskestade kandidoos või hüperparatüreoidism. [49] Kui varem on perekonnas kellelgi diagnoositud APECED, siis võib diagnoos põhineda ka ainult ühe haiguse tunnustel. [41] [20] APECED võib olla aladiagnoositud, sest haiguse varases faasis võivad esineda vähem spetsiifilised sümptomid. Kõige parem kinnitusviis APECEDi haiguse puhul on AIRE-geeni mutatsioonianalüüs, sest 95%-l patsientidest esineb selles geenis kaks haigust põhjustavat mutatsiooni. [20] I tüüpi interferoonide (IFN-α ja IFN-) vastased autoantikehad on samuti APECEDile diagnostilised.

Ravi[muuda | muuda lähteteksti]

Seni puudub APECEDi jaoks tervendav ravi. Praegu ravitakse iga sümptomit omaette, näiteks hormoonide asendamisega vastava endokriinnäärme kahjustuse korral. [2] [27] Tõsisemate APECEDi ilmingute puhul on osutunud üsna edukaks immunosupressiivne ravi, kuid esineb ka väga mitmeid sümptomeid, mis ei allu sellele ravikuurile. [1]

Viited[muuda | muuda lähteteksti]

  1. 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 Kisand K, Peterson P. „Autoimmune Polyendocrinopathy Candidiasis Ectodermal Dystrophy“. J Clin Immunol. 2015;35:463—478
  2. 2,0 2,1 2,2 Medical Definition of APECED (autoimmune polyendocrinopathy)
  3. Cetani F, Barbesino G, et al. (2001). "A novel mutation of the autoimmune regulator gene in an Italian kindred with autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy, acting in a dominant fashion and strongly cosegregating with hypothyroid autoimmune thyroiditis." J Clin Endocrinol Metab 86(10): 4747–52.
  4. 4,0 4,1 Heino M, Peterson P, Kudoh J, Nagamine K, Lagerstedt A, Ovod V, et al. „Autoimmune regulator is expressed in the cells regulating immune tolerance in thymus medulla“. Biochem Biophys Res Commun. 1999;257:821—5
  5. Gardner JM, Devoss JJ, Friedman RS, Wong DJ, Tan YX, Zhou X, et al. „Deletional tolerance mediated by extrathymic Aire-expressing cells“. Science. 2008;321:843—7
  6. Poliani PL, Kisand K, Marella V, Ravanini M, Notarangelo LD, Villa A, et al. „Human peripheral lymphoid tissues contain autoimmune regulator-expressing dendritic cells“. Am J Pathol. 2010;176:1104—1
  7. Kyewski B, Derbinski J. „Self-representation in the thymus: an extended view“. Nat Rev Immunol. 2004;4:688—98
  8. Liston A, Lesage S, Wilson J, Peltonen L, Goodnow CC. „Aire regulates negative selection of organ-specific T-cells“. Nat Immunol. 2003;4:350—4
  9. Anderson MS, Venanzi ES, Klein L, Chen Z, Berzins SP, Turley SJ, et al. „Projection of an immunological self shadow within the thymus by the aire protein“. Science. 2002;298:1395—401
  10. Malchow S, Leventhal DS, Nishi S, Fischer BI, Shen L, Paner GP, et al. „Aire-dependent thymic development of tumor-associated regulatory T cells“. Science. 2013;339:1219—24
  11. Yang S, Fujikado N, Kolodin D, Benoist C, Mathis D. „Immune tolerance. Regulatory T cells generated early in life play a distinct role in maintaining self-tolerance“. Science. 2015;348:589—94
  12. Koh AS, Kuo AJ, Park SY, Cheung P, Abramson J, Bua D, et al. „Aire employs a histone-binding module to mediate immunological tolerance, linking chromatin regulation with organ-specific autoimmunity“. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105:15878—83
  13. Wang X, Laan M, Bichele R, Kisand K, Scott HS, Peterson P. „Post-Aire maturation of thymic medullary epithelial cells involves selective expression of keratinocyte-specific autoantigens“. Front Immunol. 2012;3:1—16
  14. Matsumoto M. „Contrasting models for the roles of Aire in the differentiation program of epithelial cells in the thymic medulla“. Eur J Immunol. 2011;41:12—7
  15. Matsumoto M, Nishikawa Y, Nishijima H, Morimoto J, Mouri Y. „Which model better fits the role of aire in the establishment of self-tolerance: the transcription model or the maturation model?“. Front Immunol. 2013;4:210
  16. Laan M, Peterson P. „The many faces of aire in central tolerance“. Front Immunol. 2013;4:326
  17. Kisand K, Peterson P, Laan M. "Lymphopenia-induced proliferation in aire-deficient mice helps to explain their autoimmunity and differences from human patients." Front Immunol. 2014;5:51
  18. Nishikawa Y, Nishijima H, Matsumoto M, Morimoto J, Hirota F, Takahashi S, et al. „Temporal lineage tracing of Aire-expressing cells reveals a requirement for Aire in their maturation program“. J Immunol. 2014;192:2585—92
  19. 19,0 19,1 Nagamine K, Peterson P, Scott HS, Kudoh J, Minoshima S, Heino M, et al. „Positional cloning of the APECED gene“. Nat Genet. 1997;17:393—8
  20. 20,00 20,01 20,02 20,03 20,04 20,05 20,06 20,07 20,08 20,09 20,10 Husbye ES, Perheentupa J, Rautemaa R, Kampe O. „Clinical manifestations and management of patients with autoimmune polyendocrine syndrome type I“. J Intern Med. 2009;265:514—29
  21. Consortium F-GA. „An autoimmune disease, APECED, caused by mutations in a novel gene featuring two PHD-type zinc-finger domains“. Nat Genet. 1997;17:399—403
  22. Wolff AS, Erichsen MM, Meager A, Magitta NF, Myhre AG, Bollerslev J, et al. „Autoimmune polyendocrine syndrome type 1 in Norway: phenotypic variation, autoantibodies, and novel mutations in the autoimmune regulator gene“. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:595—603
  23. Peterson P, Pitkanen J, Sillanpaa N, Krohn K. „Autoimuune polyendocrinopathy candidiasis ectodermal dystrophy (APECED): a model disease to study molecular aspects of endocrine autoimmunity“. Clin Exp Immunol. 2004;135:348—57
  24. 24,0 24,1 Zlotogora J, Shapiro MS. „Polyglandular autoimmune syndrome type I among Iranian Jews“. J Med Genet. 1992;29:824—6
  25. Rosatelli MC, Meloni A, Devoto M, Cao A, Scott HS, et al. „A common mutation in Sardinian autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy patients“. Hum Genet. 1998;103:428—34
  26. Bjorses P, Halonen M, Palvimo JJ, Kolmer M, Aaltonen J, Ellonen P, et al. „Mutations in the AIRE gene: effects on subcellular location and transactivation function of the autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy protein“. Am J Hum Genet. 2000;66:378—92
  27. 27,0 27,1 Pearce SH, Cheetham T, Imrie H et al. „A common and recurrent 13-bp deletion in the autoimmune regulator gene in British kindreds with autoimmune polyendocrinopathy type 1“. Am J Hum Genet 1998; 63:1675–84
  28. Heino M, Scott HS, Chen Q et al. „Mutation analyses of North American APS-1 patients“. Hum Mutat 1999; 13:69–74
  29. Wang CY, Davoodi-Semiromi A, Huang W et al. „Characterization of mutations in patients with autoimmune polyglandular syndrome type 1 (APS1)“. Hum Genet 1998; 103:681–5
  30. Ferguson BJ, Alexander C, Rossi SW, Liiv I, Rebane A, Worth CL, et al. „AIRE’s CARD revealed, a new structure for central tolerance provokes transcriptional plasticity“. J Biol Chem. 2008;283:1723—31
  31. Arstila TP, Jarva H. „Human APECED; a sick thymus syndrome?“. Front Immunol. 2013;4:313
  32. 32,0 32,1 Kisand K, Lilic D, Casanova JL, Peterson P, Meager A, Willcox N. „Mucocutaneous candidiasis and autoimmunity against cytokines in APECED and thymoma patients: clinical and pathogenic implications“. Eur J Immunol. 2011;41:1517—27
  33. Meager A, Peterson P, Willcox N. „Hypothetical review: thymic aberrations and type-I interferons; attempts to deduce autoimmunizing mechanisms from unexpected clues in monogenic and paraneoplastic syndromes“. Clin Exp Immunol. 2008;154:141—51
  34. Kisand K, Peterson P. „Autoimmune polyendocrinopathy candidiasis ectodermal dystrophy: known and novel aspects of the syndrome“. Ann N Y Acad Sci. 2012;1246:77—91
  35. Wolff AS, Sarkadi AK, Marodi L, Kärner J, Orlova E, Oftedal BE, et al. „Anti-cytokine autoantibodies preceding onset of autoimmune polyendocrine syndrome type I features in early childhood“. J Clin Immunol. 2013;33:1341—8
  36. Kisand K, Boe Wolff AS, Podkrajsek KT, Tserel L, Link M, Kisand KV, et al. „Chronic mucocutaneous candidiasis in APECED or thymoma patients correlates with autoimmunity to Th17-associated cytokines“. J Exp Med. 2010;207:299—308
  37. Wolff AS, Oftedal BE, Kisand K, Ersvaer E, Lima K, Husebye ES. „Flow cytometry study of blood cell subtypes reflects autoimmune and inflammatory processes in autoimmune polyendocrine syndrome type I“. Scand J Immunol. 2010;71:459—67
  38. Kekalainen E, Tuovinen H, Joensuu J, Gylling M, Franssila R, Pontynen N, et al. „A defect of regulatory T cells in patients with autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy“. J Immunol. 2007;178:1208—15
  39. Laakso SM, Laurinolli TT, Rossi LH, Lehtoviita A, Sairanen H, Perheentupa J, et al. „Regulatory T cell defect in APECED patients is associated with loss of naive FOXP3(+) precursors and impaired activated population“. J Autoimmun. 2010;35:351—7
  40. Ryan KR, Lawson CA, Lorenzi AR, Arkwright PD, Isaacs JD, Lilic D. regulatory_cells_are_decreased_in_patients_with_autoimmune_polyendocrinopathy_candidiasis_ectodermal_dystrophy._J._Allergy_Clin._Immunol._116_1158-1159 „CD4+CD25+ T-regulatory cells are decreased in patients with autoimmune polyendocrinopathy candidiasis ectodermal dystrophy“. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2005;116:1158—9
  41. 41,0 41,1 41,2 41,3 Ahonen P, Myllarniemi S, Sipila I, Perheentupa J. „Clinical variation of autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED) in a series of 68 patients“. N Engl J Med. 1990;322:1829—36
  42. 42,0 42,1 42,2 42,3 42,4 42,5 42,6 Perheentupa J. „Autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy“. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:2843—50
  43. Betterle C, Greggio NA, Volpato M. „Clinical review 93: autoimmune polyglandular syndrome type 1“. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:1049—55
  44. Collins SM, Dominguez M, Ilmarinen T, Costigan C, Irvine AD. „Dermatological manifestations of autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy syndrome“. Br J Dermatol. 2006;154:1088—93
  45. Gylling M, Kaariainen E, Vaisanen R, Kerosuo L, Solin ML, Halme L, et al. „The hypoparathyroidism of autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy protective effect of male sex“. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:4602—8
  46. Kluger N, Jokinen M, Krohn K, Ranki A. „Gastrointestinal manifestations in APECED syndrome“. J Clin Gastroenterol. 2013;47:112—20
  47. Kluger N, Kataja J, Aho H, Ronn AM, Krohn K, Ranki A. „Kidney involvement in autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy in a Finnish cohort“. Nephrol Dial Transplant. 2014;29:1750—7
  48. Alimohammadi M, Dubois N, Skoldberg F, Hallgren A, Tardivel I, Hedstrand H, et al. „Pulmonary autoimmunity as a feature of autoimmune polyendocrine syndrome type 1 and identification of KCNRG as a bronchial autoantigen“. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:4396—401
  49. Capalbo D, Martino LD, Giardino G, Mase RD, Donato ID, Parenti G, et al. „Autoimmune polyendocrinopathy candidiasis ectodermal dystrophy: insights into genotype-phenotype correlation“. (2012)