Kinoloonid

Allikas: Vikipeedia
Kinoloonide põhistruktruut: sinine R on tüüpiliselt piperasiin; kui ühendil on fluoriin (punane), siis see on fluorokinoloon.

Kinoloonid on perekond sünteetilisi laiatoimelisi antibiootikume.[1][2] Esimene kinoloon oli nalidikshape, mille kasutamist alustati 1962. aastal inimese kuseteede infektsioonide raviks. [3]Nalidikshappe avastas koos oma kolleegidega George Lesher, klorokiini sünteesimisel tekkinud destilaadi lisandina.[4] Need antibiootikumid peatavad bakteriaalse DNA lahtikeerdumist ja duplitseerumist.[5] Enamik kinoloone, mida kasutatakse meditsiinis, kuulub fluorokinoloonide alamklassi, mille ühenditel on fluori aatom süsinikuahela küljes, tüüpiliselt 6C või 7C positsioonis.

Fluorokinoloonid muutuvad aina populaarsemaks, sest bakterite antibiootikumresistentsus välistab teiste ühendite kasutamise. Üks kinoloonide häid omadusi on suutlikkus tappa baktereid kiiresti, kuid see omadus varieerub laialdaselt erinevates aine derivaatides.

Kasutamine meditsiinis[muuda | redigeeri lähteteksti]

Fluorokinoloonid on laiatoimelised antibiootikumid (efektiivsed nii gramnegatiivsete kui ka grampositiivsete bakterite puhul), millel on tähtis roll tõsiste bakteriaalsete infektsioonide, eelkõige haiglakeskkonnas saadud infektsioonide ning teiste haigestumiste ravis, millel on tekkinud resistentsus varasemate antibakteriaalsete ühendite suhtes.[6] Kuna laia toimespektriga antibiootikumide kasutamine edendab mitmete ravimite resistentsuse levikut ja Clostridium difficile nakkuste väljakujunemist on Ameerika Nakkushaiguste Selts, Rindkerehaiguste Selts ja muud professionaalsed organisatsioonid soovitanud vähendada fluorokinoloonide ja teiste laia toimespektriga antibiootikumide kasutamist kergemate infektsioonide ning haigestuste puhul, millel ei esine resistentsust mitmete ravimite vastu. Ameerika Rindkerehaiguste Selts on seletanud pneumoonia ravijuhistes täpselt fluorokinoloonide kasutamise kriteeriumeid. Selts soovitab fluorokinolooni mitte kasutada kui esimest ravimoodust tüüpilise pneumoonia puhul, selle asemel on soovitatud makroliide või doksütsükliine esimeseks arstimiks. Ravimitele resistentsust omava Streptococcus pneumoniae uurijad soovitavad fluorokinoloone kasutada ambulatoorse pneumoonia raviks ainult kui teised antibiootikumide klassid ei tööta või nendel juhtudel, kus esineb multiresistentne Streptococcus pneumoniae.[7]

Fluorokinoloone kasutatakse tihti eritus-suguelundite infektsioonide ravimiseks ning on laialdaselt kasutusel haiglakeskkonnast saadud kuseteede nakkuste ravis. Väliskeskkonnast saadud infektsioonide puhul soovitatakse neid kasutada ainult siis, kui on olemas risk mitme ravimi resistentsusele või kui teised antibiootikumid ei ole tulemust andnud. Tõsise akuutse neeruvaagnapõletiku (püelonefriidi) või bakteriaalse eesnäärmepõletiku (prostatiidi) puhul, mis eeldavad haiglaravi, on fluorokinoloonid soovitatud esmase ravivahendina. [8]

Kuna sirprakulise aneemia patsientidel on suurenenud risk osteomüeliidi kujunemiseks Salmonella perekonna bakteritest, on fluorokinoloonid eelistatumad ravimid, sest neil on võime tungida luukoe sisse seda kahjustamata, samal ajal kui tetratsükliinid võivad seda teha.

Antibiootikumide väärkasutamine ning bakterite antibiootikumresistentsus[muuda | redigeeri lähteteksti]

Resistentsus kinoloonide vastu võib kujuneda väga kiirelt, isegi ravikuuri ajal. Paljudel patogeenidel, kaasa arvatud Staphylococcus aureus, enterokokid ja Streptococcus pyogenes on nüüd suurenenud resistentsus terves maailmas.[9] Kinoloone kasutatakse ulatuslikult, eriti Euroopas.[10]

Fluorokinoloone on soovitatud kasutada ainult nende patsientide peal, kes on tõsiselt haigestunud ning võivad vajada kohest haiglaravi.[11] Olles väga tähtis ja vajalik ravim eluohtlike bakteriaalsete nakkuste vastu, on bakteriaalse resistentsuse kasvamise probleem süvenenud, sest aintibiootikumide väärkasutust ei ole kontrollitud. Kuna keskkõrvapõletikkuga laste ravimisel kasutatakse antibiootikume üleliia, siis on tekkinud superbakteri liik, mis on resistentne kõikide antibiootikumide vastu.[12]

Aastatel 1995–2002 oli fluorokinoloonide kasutus erakorralises meditsiinis suurenenud Ameerika Ühendriikides kolm korda ning ohutumate alternatiivide, nagu makroliidid, kasutus oluliselt vähenenud.[13] Fluorokinoloonid olid 2002. aastal kõige tavalisemad antibiootikumid, mida arstid täiskasvanutele määrasid.[14] Peaaegu pooled (42%) välja kirjutatud ravimitest, mida kasutati keskkõrvapõletiku, akuutse kopsupõletiku ning respiratoorse trakti ülemise osa akuutse haigestumise puhul, olid Ameerika Toitainete ja Ravimite Administratsiooni Ühingu poolt keelatud. Lisaks sellele probleemile määrati neid enamasti viiruse poolt põhjustatud akuutsete respiratoorsete haigestumiste raviks.

Hiljutise uuringu kohaselt on kahes akadeemilises haiglas selle klassi kasutamine erakorralises meditsiinis 99% ulatuses valesti määratud. 100st uuritavast patsiendist 81 said fluorokinoloone väära indikatsiooni tõttu. Nendest juhtumitest 43 (53%) olid mõistetud vääraks, sest esmaseks raviks sobis teine ühend, 27-l (33%) juhtumil ei olnud tõendeid bakteriaalsest infektsioonist (baseerudes dokumenteeritud hinnangule) ning 11-l (14%) juhtumil oli selline teraapia küsitatav. 19st patsiendist, kellele sobis fluorokinoloonide ravi, ainult ühele määrati õige doos ning ravikuuri pikkus.[15]

On teada kolme erinevat tüüpi resistentsusmehhanismi. Väljavoolupumbad saavad vähendada kinoloonide kontsentratsiooni. [16] Gram-negatiivsetes bakterites toodavad plasmiidsed resistentsusegeenid valke, mis ühenduvad DNA güraasiga, kaitstes seda kinoloonide toime eest. Mutatsioonid võtmestruktuurides, DNA güraasis või topoisomeraas IV-s võivad alandada nende ühendusvõimet kinoloonidega ja sellega vähendada ravimite efektiivsust.

Toimemehhanism[muuda | redigeeri lähteteksti]

Kinolooni mehhanismi skeem, kus sihtmärgiks on güraas. (a) Güraasis sidumine DNA külge. (b) Kinoloon-güraas-DNA kompleksi teke, mis kiiresti piirab DNA replikatsiooni. (b1) Näitab kinoliini sidumist güraas-DNA kompleksile enne DNA hargnemist. (b2) seondumine peale DNA hargnemist. (c) Replikatsiooni inhibitsioon viib SOS-vastuse indutseerimisele ja raku filamenteerumisele (d) Surmav kromosoomi fragmentatsioon, mis vajab valgusünteesi aeroobsetes tingimustes. (e) Surmav kromosoomi fragmentatsioon, mis nõuab valgusünteesi aga mitteaeroobsetes tingimustes. (f) Surmav kromosoomi fragmentatsioon, mis ei vaja valgusünteesi. (g) DNA hävinemist on täheldatud SDSi poolt peale raku lüüsumist. Küsimärgid näitavad, et ei ole kindlalt teada, kas toimub aeglane rakusurm ja mis juhtub DNAga.

Fluorokinoloonid inhibeerivad topoisomeraas II ligaasi domeeni, jättes kaks nukleaasi domeeni terveks. Selline modifikatsioon koos pideva topoisomeraas II tööga bakteri rakus, viib DNA fragmentatsioonini vigastamata ensüümide domeene nukleaasse aktiivsuse tõttu. Viimased tõendusmaterjalid näitavad, et eukarüootne topoisomeraas II on ka sihtmärgiks mitmetele kinoloonidele baseeruvatele ravimitele. Enamik aineid, mis näitavad tugevat aktiivsust eukarüootse topoisomeraas II tüübi ensüümi vastu, sisaldavad aromaatseid ühendeid C7 positsioonis.

Fluorokinoloonid saavad kergesti siseneda rakku läbi poriinide, seetõttu on neid tihti kasutatud intratsellulaarsete patogeenide, nagu Legionella pneumohila ja Mycoplasma pnemoniae, raviks. Paljudel gram-negatiivsetel bakteritel on sihtmärgiks DNA güraas, gram-positiivsetel bakteritel on sihtmärgiks topoisomeraas IV. Mõned ühendid selles klassis on näidanud võimet inhibeerida mitokondriaalse DNA sünteesi.

Toksilisuse mehhanism[muuda | redigeeri lähteteksti]

Florokinoloonide toksilisuse mehhanismid on väljendatud erinevate retseptorkompleksite interaktsioonidega, nagu GABAa retseptorkompleksi blokeerimine närvisüsteemis, mis põhjustab eksitotoksilisi tagajärgi ning oksüdatiivset stressi.

Ajalugu[muuda | redigeeri lähteteksti]

Nalidikshapet peetakse kõikide kinoonide perekondade eelkäijaks, kaasa arvatud teine, kolmas ja neljas generatsioon, mida tuntakse fluorokinoloonidena. Esimene generatsioon sisaldas ka teisi kinoloonravimeid, nagu pipemiidhape, oksoliinhape ja tsinotaksiin, mis olid tutvustatud 1970ndatel, need olid siiski ainult väheefektiivsed arendused nalidikshappest.[17] Enamasti on nalidikshapet vaadeldud kui esimest kinoloonravimit. Selle olemuse üle on vaielnud aastaid väike grupp teadlasi, kes usuvad, et malaaria ravim klorokiin on esimene kinoloon, sest sellest sünteesiti välja nalidikshape. Nalidikshappe avastamisest 1962. aastal on sünteesitud enam kui 10 000 patenteeritud analoogi, aga ainult väheseid neist kasutatakse meditsiinis.

Generatsioonid[muuda | redigeeri lähteteksti]

Teadlased jagavad kinoloone generatsioonideks võtteks aluseks nende antibakteriaalse spektrumi.[18][19] Varasemate generatsioonide ained on üldiselt kitsahaardelisemad kui hilisemad, kuigi ei ole loodud kindlat standardit, mille järgi on võimalik otsustada, millisesse generatsiooni kuulub teatud ravim. On üks universaalne standard, mis grupeerib mittefluoriniseeritud ravimeid selles klassis (kinoloonid) esimese generatsiooni alla. Esimene generatsioon on tänapäeval harvakasutatav. Nalidikshape oli lisatud OEHHA Prop 65 nimekirja kui kartsinogeen 15. mail 1998. Mõned teise, kolmanda ja neljanda generatsiooni ravimeid on eemaldatud kliiniliselt kasutuselt, sest need on põhjustanud tõsist toksilisust või nende tootmine on peatatud. Ravimid, mida tänapäeval kõige enam kasutamiseks määratakse on moksifloksatsiin, tsiprofloksatsiin, levofloksatsiin ja teatud määral ka nende peamised ekvikvalendid.

Allpool toodud preparaatide nimestikus on rasvases kirjas märgitud need ravimid, mis on müügil Eesti apteegivõrgus.

Esimene generatsioon[muuda | redigeeri lähteteksti]

Kasutatakse mittekeeruliste kuseteede infektsioonide raviks. Mõjuvad gram-negatiivsetele organismidele (mitte Pseudomonas liikidele) [20]

Teine generatsioon[muuda | redigeeri lähteteksti]

Teine generatsioon on mõnikord jagatud „Klass 1“ ja „Klass 2“.[22] Kastutatakse keeruliste ja mittekeeruliste kuseteede infektsioonide, püelonefriidi, suguhaiguste, eesnäärmepõletiku ning naha ja pehme koe infektsioonide raviks. Avaldavad mõju gram-negatiivsetele organismidele (kaasa arvatud Pseudomonase liigid), gram-positiivsetele organismidele (kaasa arvatud Staphylococcus aureus aga mitte Streptococcus pneumoniae ja mõned ebatüüpilised patogeenid) [20]

Kolmas generatsioon[muuda | redigeeri lähteteksti]

Kasutatakse kroonilise bronhiidi akuutse süvenemise ja keskkonnas saadud pneumoonia raviks. Mõju samadele bakteritele nagu teisel generatsioonil, lisaks laienenud mõju gram-positiivsetele organismidele (Streptococcus pneumoniae ja ebatüüpilistele patogeenidele)[20]

Neljas generatsioon[muuda | redigeeri lähteteksti]

Neljas generatsioon fluorokinoloone käituvad topoisomeraas IV ja DNA güraasina.[26] Selline käitumine aeglustab resistentsuse väljakujunemist.

Vaata ka[muuda | redigeeri lähteteksti]

Viited[muuda | redigeeri lähteteksti]

  1. Andersson, MI, MacGowan, AP. Development of the quinolones. J. Antimicrob. Chemother. (2003) 51, Suppl. S1, 1–11 DOI: 10.1093/jac/dkg212.
  2. Ivanov DV, Budanov SV (2006). "[Ciprofloxacin and antibacterial therapy of respiratory tract infections]" (in Russian). Antibiot. Khimioter. 51 (5): 29–37. PMID 17310788. 
  3. sanofi-aventis U.S. LLC (September 2008). "NegGram Caplets (nalidixic acid, USP)" (PDF). USA: FDA.
  4. Wentland MP: In memoriam: George Y. Lesher, Ph.D., in Hooper DC, Wolfson JS (eds): Quinolone antimicrobial agents, ed 2., Washington DC, American Society for Microbiology : XIII - XIV, 1993.
  5. (Mar-Apr 2001) "Emerging mechanisms of fluoroquinolone resistance" (PDF). Emerg Infect Dis 7 (2): 337–41. doi:10.3201/eid0702.010239. PMID 11294736. 
  6. (February 2005) "Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia". Am. J. Respir. Crit. Care Med. 171 (4): 388–416. doi:10.1164/rccm.200405-644ST. PMID 15699079. 
  7. MacDougall C, Guglielmo BJ, Maselli J, Gonzales R (March 2005). "Antimicrobial drug prescribing for pneumonia in ambulatory care". Emerging Infect. Dis. 11 (3): 380–4. doi:10.3201/eid1103.040819. PMID 15757551. 
  8. (July 2005) "Appropriate antibiotic treatment of genitourinary infections in hospitalized patients". Am J Med 118 Suppl 7A (7): 14S–20S. doi:10.1016/j.amjmed.2005.05.009. PMID 15993673. 
  9. M Jacobs, Worldwide Overview of Antimicrobial Resistance. International Symposium on Antimicrobial Agents and Resistance 2005.
  10. (April 2007) "Fluoroquinolone-resistant Campylobacter species and the withdrawal of fluoroquinolones from use in poultry: a public health success story" (PDF). Clin Infect Dis 44 (7): 977–80. doi:10.1086/512369. PMID 17342653. 
  11. Jim Hoover, for Bayer Corporation, Alaska Pharmacy and Therapeutics Committee 19 March 2004
  12. Froom J, Culpepper L, Jacobs M, et al. (July 1997). "Antimicrobials for acute otitis media? A review from the International Primary Care Network". BMJ 315 (7100): 98–102. doi:10.1136/bmj.315.7100.98. PMID 9240050. 
  13. MacDougall C, Guglielmo BJ, Maselli J, Gonzales R (March 2005). "Antimicrobial drug prescribing for pneumonia in ambulatory care". Emerging Infect. Dis. 11 (3): 380–4. doi:10.3201/eid1103.040819. PMID 15757551. 
  14. Linder JA, Huang ES, Steinman MA, Gonzales R, Stafford RS (March 2005). "Fluoroquinolone prescribing in the United States: 1995 to 2002". The American Journal of Medicine 118 (3): 259–68. doi:10.1016/j.amjmed.2004.09.015. PMID 15745724. 
  15. Lautenbach E, Larosa LA, Kasbekar N, Peng HP, Maniglia RJ, Fishman NO (March 2003). "Fluoroquinolone utilization in the emergency departments of academic medical centers: prevalence of, and risk factors for, inappropriate use". Arch. Intern. Med. 163 (5): 601–5. doi:10.1001/archinte.163.5.601. PMID 12622607. 
  16. Morita Y, Kodama K, Shiota S, Mine T, Kataoka A, Mizushima T, Tsuchiya T (July 1998). "NorM, a Putative Multidrug Efflux Protein, of Vibrio parahaemolyticus and Its Homolog in Escherichia coli". Antimicrob. Agents Chemother. 42 (7): 1778–82. PMID 9661020. 
  17. (1988) "The quinolones: history and overview", The quinolones: history and overview. San Diego: Academic Press Inc, 1–22. 
  18. Ball P (2000). "Quinolone generations: natural history or natural selection?". J. Antimicrob. Chemother. 46 Suppl T1 (Supplement 3): 17–24. PMID 10997595. 
  19. "New Classification and Update on the Quinolone Antibiotics - May 1, 2000 - American Academy of Family Physicians".
  20. 20,0 20,1 20,2 "New Classification and Update on the Quinolone Antibiotics Review - May, 2000 - American Family Physician".
  21. 21,0 21,1 21,2 21,3 21,4 21,5 21,6 21,7 21,8 "Quinolones: A Comprehensive Review - February 1, 2002 - American Family Physician".
  22. Oliphant CM, Green GM (February 2002). "Quinolones: a comprehensive review". Am Fam Physician 65 (3): 455–64. PMID 11858629. 
  23. 23,0 23,1 23,2 Paul G. Ambrose; Robert C. Owens, Jr (1 March 2000). "Clinical Usefulness Of Quinolones". Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. Medscape. 
  24. The European Medicines Agency (24 July 2008). "EMEA Restricts Use of Oral Norfloxacin Drugs in UTIs". Doctor's Guide.
  25. Paul G. Ambrose; Robert C. Owens, Jr (1 March 2000). "New Antibiotics in Pulmonary and Critical Care Medicine: Classification Of Quinolones By Generation". USA: Medscape.
  26. Gupta (2009). Clinical Ophthalmology: Contemporary Perspectives, 9/e. Elsevier India, 112–. ISBN 978-81-312-1680-4. 
  27. Schmid, Randolph E. (1 May 2006). "Drug Company Taking Tequin Off Market", Associated Press. Vaadatud 1 May 2006. Originaali arhiivikoopia seisuga 25 Nov 2007.  [katkine viide]