Oksüdatiivne stress

Allikas: Vikipeedia

Oksüdatiivne stress on olukord organismis, kus on häiritud oksüdatiivsete stressorite ja antioksüdantide omavaheline tasakaal. Ülekaalus on oksüdatiivsed stressorid, mis on kahjustavad faktorid. Teatud lühiajaline mõõdukas hästi kontrollitud oksüdatiivne stress on normaalne ja vajalik organismi kaitsemehhanismide käivitamiseks.[1] Kestev sügav oksüdatiivne stress võib põhjustada või süvendada mitmesuguseid haigusi, nagu vähk [2], kardiovaskulaarsed haigused, ateroskleroos, hüpertensioon, isheemia-reperfusioonikahjustused, suhkrutõbi, närvisüsteemi kahjustavad haigused (Alzheimeri tõbi ja Parkinsoni tõbi) ning reumatoidartriit. [3]

Oksüdatiivse stressi efektid[muuda | redigeeri lähteteksti]

Väga tugevad ärritused põhjustavad nii ainevahetuslikke kui morfoloogilisi kohastumusreaktsioone rakus, misjärel tekib uus püsiv seisund, kus raku elutegevus on säilinud, kuid tema funktsioon on muutunud. Rakk kahjustub siis, kui tema kohandumisvõimalused etioloogilise faktori toime suhtes pole piisavad. “Rakukahjustusest saavad alguse kõik organikahjustuse vormid” (Rudolf Virchow). [4]

Oksüdatiivne stress on seotud oksüdeerivate ühendite hulga suurenemisega või antioksüdantsete kaitsemolekulide, nagu glutatioon [5], efektiivsuse olulise vähenemisega. Oksüdatiivse stressi efekt sõltub nende muutuste ulatusest. Väikestest muudatustest suudab rakk üle saada ja taastada oma algse oleku. Vahel võib isegi mõõdukas oksüdatsioon vallandada apoptoosi, samas kui intensiivsem stress võib põhjustada nekroosi.[6]

Üheks tähtsamaks rakukahjustuse põhjuseks on vabade radikaalide kuhjumine. Vaba radikaal on keemiline ühend, mille välisorbiidil on üks paardumata elektron. Vabad radikaalid tekivad rakus:

  • kiirgusenergia neeldumisel (UV kiirgus, röntgenkiirgus);
  • kehasisestes metaboolsetes oksüdatsiooniprotsessides;
  • kemikaalide ja ravimite ainevahetuses.

Vabad radikaalid kahjustavad lipiide, mille tulemusel muutub rakumembraani, mitokondrite ja endoplasmaatilise retiikulumi membraanide struktuur, kaob membraanide võime reguleerida transmembraanseid ioongradiente. Kahjustuvad ka tsütoskleleti valkude struktuur, häiruvad geneetiline aparaat ja ensüümide struktuur.[4]

•OH radikaal on kõige reaktiivsem vaba radikaal, mida bioloogilistes süsteemides leida võib. Ta reageerib enamiku biomolekulidega difusioonlimiteeritud kiirusel ning on võimeline põhjustama tõsiseid kahjustusi tekkimiskohast väikese raadiuse piirides. Võrreldes •OH-ga on •O2- väiksemat kahju tekitav vaba radikaal, reageerides väheste biomolekulidega. Teisalt võib•O2- kiiresti reageerida NO•-ga, andes peroksünitriti (ONOO-), mis on potentsiaalselt väga kahjulik, kuna võib genereerida hürdoksüülradikaale. Vesinikperoksiid võib oksüdeerida otseselt intratsellulaarseid komponente, kuid võrreldes eelnevatega on see tunduvalt vähem reaktiivne ühend. Ta on võimeline difundeeruma rakus ja rakkude vahel ning membraane läbima. H2O2 olulisus seisneb selles, et reageerides siirdemetallidega moodustub •OH. •OH ründab nii nukleiinhappeid, lipiide kui valke, samas kui •O2- ja H2O2 ei ründa DNAd ega algata lipiidide peroksüdatsiooni. Valgud kahjustuvad reaktiivsete hapnikuühendite toimel kas nende tioolrühmade oksüdatsioonil või teiste valgu koostises olevate aminohapete keemilisel modifikatsioonil.[7]

Põhilised reaktiivsed ühendid[muuda | redigeeri lähteteksti]

Oksüdant Iseloomustus
•O2-, superoksiidanioon Ühe paardumata elektroniga hapnikuradikaal.

Tekib mitokondrite hingamisahelas molekulaarse hapniku üheelektronisel taandamisel ja ka NADPH oksüdaasi reaktsioonil fagotsüütide välismembraanil. [4]

H2O2, vesinikperoksiid Tekib superoksiidaniooni ja vesiniku reaktsioonil ensüümi superoksiiddismutaas (SOD) katalüüsil.

Ei ole ise radikaal, kuid on prekursoriks aktiivsete radikaalide tekkel. On lipiidides lahustuv, seega difundeerub läbi raku struktuuride, põhjustades radikaalide tekkimist ka mujal kui mitokondris.[8]

•OH, hüdroksüülradikaal Moodustub Fentoni reaktsioonil ja peroksünitriti lagunemisel. Äärmiselt reaktiivne.[9]
HOCl, hüpokloorishape Moodustub vesinikperoksiidi ja kloori reaktsioonil müeloperoksidaasi katalüüsil neutrofiilides. Oksüdeerib valkude tioolrühmi, trüptofaani ja metioniini.[10]
ONOO-, peroksünitrit Moodustub kiirel mitteensümaatilisel reaktsioonil •O2- ja NO vahel. Reageerib metalloensüümide keskmes asuvate siiredemetallidega (näiteks Fe-S klastris). Algatab lipiidide peroksüdatisooni. Nitreerib trürosiini, oksüdeerib valkude tioolrühmi, trüptofaani, metioniini ja histidiini. Läbib membraane. [11]

Reaktiivsete hapnikuühendite (ROS) allikad[muuda | redigeeri lähteteksti]

Üks reaktiivsete hapnikuühendite allikas normaalsetel tingimustel on nende lekkimine mitokondrist oksüdatiivsel fosforüleermisel. On hinnatud, et 3–5% kogu elektronide voolust viib reaktiivsete hapnikuühendite moodustamisele. •O2- tootmine võib toimuda ka spetsiifiliste ensüümide toimel (eelkõige oksüdaaside) ning puriinide (ksantiini oksüdaas), katehoolamiinide (monoamiini oksüdaas), prostanoidide (lipoksügenaas) ja ksenobiootikumide (tsütokroom P450) metabolismil.

Reaktiivsed hapnikuühendid võivad eelmainitud reaktsioonides tekkida Ca2+ homöostaasi häirete, trauma või isheemia tagajärjel. Peamine •OH moodustumise allikas on H2O2 reaktsioon siirdemetalliioonidega, nagu Fe2+ või Cu2+ (Fentoni reaktsioon) või Fe2+ katalüüsitud reaktsioon H2O2 ja •O2- vahel (Haber-Weiss’i reaktsioon). Hüdroksüülradikaalid tekivad ka preoksünitritist, mis füsioloogilisel pH-l laguneb. H2O2 moodustub •O2- dismutatsioonil, mida katalüüsib ensüüm superoksiidi dismutaas. H2O2 moodustub ka teiste oksüdaasensüümide toimel (näiteks aminohapete oksüdaasid).

Lämmastikoksiid (NO•) sünteesitakse aminohappest L-arginiin ensüümi lämmastikoksiidi süntaas katalüüsil endoteeli rakkudes (kui vaskulaarse toonuse regulaatorit), samuti ka paljudes teistes rakutüüpides (kui sekundaarset signaalmolekuli).

Aktiveeritud fagotsüüdid on võimelised genereerima •O2-, H2O2, HOCl ja NO• ühendeid, mis kõik võivad kaasa aidata koekahjustuse tekkele põletikuprotsessis.[7]

Oksüdatiivne stress ja haigused[muuda | redigeeri lähteteksti]

Oksüdatiivset stressi peetakse oluliseks neurodegeneratiivsete haiguste patogeneesis, nagu Lou Gehrig'i haigus (ehk motoneuroni haigus), Parkinsoni tõbi ja Alzheimeri tõbi[12] Oksüdatiivset stressi seostatakse ka kardiovaskulaarsete haigustega, kuna madala tihedusega lipoproteiinide (LDL) oksüdatsioon endoteelis on prekursoriks kolesterooli ladestusele.[13] Oksüdatiivne stress mängib ka rolli biokeemilises kaskaadis hüpoksiajärgse reperfusioonikahjustuse tekkel. Oksüdatiivne stress süvendab koekahjustust hüperoksiajärgselt ka diabeedi korral.[14]

Oksüdatiivne stress on tõenäoliselt seotud kõrgest vanusest tulenevate vähkkasvajate moodustumisega. Aktiivsed ühendid võivad otseselt kahjustada DNAd ja seega olla mutageensed ning samuti võivad maha suruda apoptoosi, indutseerida proliferatsiooni, invaseerumist ja metastaasi. [2] Helicobacter pylori põhjustatud põletik, mille tõttu suureneb reaktiivsete hapniku- ja lämmastikuühendite tootmine maos, on oluline faktor maovähi tekkes. [15]

Antioksüdandid lisanditena[muuda | redigeeri lähteteksti]

Antioksüdantide manustamine haiguste ennetamiseks on leidnud vastakaid arvamusi.[16] Kõrge riskiga gruppides, nagu seda on suitsetajad, võib kõrge doos sünteetilist beeta-karoteeni kopsuvähki haigestumise tõenäosust suurendada. [17]. Väiksema riskiga grupis tundub E-vitamiini kasutamine vähendavat südamehaiguste väljakujunemise riski.[18] Toit sisaldab laia valikut karotinoide ning E-vitamiine (tokoferoole ja tokotrienoole), seega ex post facto epidemioloogiliste uuringute tulemused võivad erineda pärast tehislikke eksperimente tehtud järeldustest, kuna viimasel juhul kasutatakse isoleeritud aineid. Siiski on ravimifirma AstraZeneca väljatöötatud radikaale eemaldav nitroonipõhine ravim NXY-059 näidanud efektiivset toimet insuldi tagajärgede ravis.[19]

Immuunkaitse[muuda | redigeeri lähteteksti]

Immuunsüsteem kasutab ära oksüdantide letaalseid efekte, tootes oksüdeerivaid ühendeid patogeenide tapmiseks. Aktiveerunud fagotsüüdid toodavad hapniku ning lämmastiku reaktiivseid ühendeid, nende seas •O2- ja •NO ja ONOO- [20] Kuigi nende väga reaktiivsete ühendite kasutamine fagotsüütide tsütotoksilises vastuses kahjustab ka oma kudesid, on oksüdantide mittespetsiifilisus eelis, kuna kahjustab märklaudraku peaaegu igast aspektist, vältides olukorra teket, kus patogeen pääseb sellise immuunvastuse käest ühe märklaudmolekuli mutatsiooni abil.[21]

Kaitsemehhanismid vabaradikaalse kahjustuse vastu[muuda | redigeeri lähteteksti]

Mitokondrite roll hapniku vabade radikaalide tekke kontrollis[muuda | redigeeri lähteteksti]

  • Hapnikuradikaalide teke ja nendest vabanemine

Mitokondrid tõkestavad hapniku vabade radikaalide kahjustust sel viisil, et redutseerivad valdava enamiku molekulaarsest hapnikust veeks, kandes üle neli elektroni. 1–3% juhtudest taandatakse tarvitatud hapnik ühe-elektronilise ülekandega, tekib superoksiid. See protsess leiab aset hingamisahela alguses ja keskosas, kus asuvad reaktiivsed elektroni ülekandjad (flaviinid, CoQ), mis elektroni sidudes muutuvad ise vabaradikaaliks (n. CoQ•- vabaradikaal). Superoksiid tehakse kahjutuks mitokondri ensüümi MnSOD abil. Moodustub H2O2, mis difundeerub kergesti läbi mitokondrite ja rakumemebraani ning lahustub kudedes. H2O2 lokaalne kontsentratsioon langeb kiiresti koos superoksiidi kahjustav toimega. [4]

  • Oksüdatsiooni ja fosforüleerimise kerge lahutamine

Mida kõrgem on mitokondrite membraanipotensiaal, seda suurem on CoQ•- radikaali tekkekiirus ning hapniku vabade radikaalide teke. Kui ATP sünteesi kiirus mitokondrites on madal, näiteks lihasraku puhkeoleku seisundis, mil membraanipotensiaal on maksimaalne, on superoksiidide tekkevõimalus suurem. Intensiivse ATP sünteesi juures (raske füüsilise töö puhul), mil membraanipotensiaal on vähenenud, on superoksiidi moodustumise tõenäosus väiksem. Normaalselt talitlevas puhkeolekus rakus pidurdavad hapniku vabade radikaalide teket türeoidhormoonid ja vabad rasvhapped, mis soodustavad prootonite tagasileket mitokondri maatriksisse ning aitavad hoida membraanipotensiaali hapniku vabade radikaalide tekkimiseks vajalikust lävest madalamal tasemel. Seega toimub oksüdatsiooni ja fosforüülimise lahutamine, millel on mitokondriaalse antioksüdantse kaitse mehhanismis oluline roll. Membraanipotensiaali vähenemisel ei saa organism enam sünteesida ATPd. See on hind, mis tuleb organismil maksta sellist laadi kaitse eest. [4]

  • Tsütokroom c roll

Kui vaatamata oksüdatsiooni ja fosforüleerimise kergele lahutamisele •O2- siiski tekib, oksüdeerub mitokondrite intramembraanses ruumis paiknev tsütokroom c: CytC3+ + •O2- → CytC2+ + O2. Redutseeritud tsütokroom c (CytC2+) oksüdeerib uuesti hapnik tsütokroomoksüdaasses reaktsioonis. Võrrandist on näha, et tsütokroom c eemaldab superoksiidi ja taastoodab molekulaarse hapniku. See mehhanism on eriti tõhus siis, kui tsütokroom c väljub mitokondri välismembraani kahjustusel mitokondritest tsütoplasmasse. Seega tsütokroom c mitte ainult ei indutseeri apoptoosi, vaid avaldab ka antioksüdatset toimet. [4]

Teised oksüdatiivset stressi limiteerivad mehhanismid[muuda | redigeeri lähteteksti]

  • Vabu radikaale konverteerivatest ensüümidest

on tähtsad mitokondriaalsed MnSOD ja tsütoplasmaatiliselt paiknevad superoksiidi dismutaas CuZnSOD ja katalaas ning glutatiooni peroksüdaas (katalüüsib vesinikperoksiidi taandamist glutatiooni oksüdatsiooni arvel). Nende ensüümide ekspressioon südamelihases hüpoksia/reoksügenisatsiooni-kahjustusel muutub oluliselt: kroonilise hüpoksia faasis nende ensüümide hulk väheneb, kuid reoksügenisatsioonifaasis (reperfusiooni) kasvab ja see muutus soodustab müokardi kaitset hapniku vabade radikaalide kahjustuse eest isheemia-järgsel reperfusioonil. [4]

Viited[muuda | redigeeri lähteteksti]

  1. Mihkel Zilmer, Urmas Kokassaar: "Oksüdatiivse stressi mõju tervisele" Naistekas, 4. juuli 2005.
  2. 2,0 2,1 Barry Halliwell (2007): "Oxydative stress and cancer: have we moved forward?"
  3. Marian Valkoa, Dieter Leibfritzb, Jan Moncola, Mark T.D. Croninc, Milan Mazura, Joshua Telserd (2007): "Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease"
  4. 4,0 4,1 4,2 4,3 4,4 4,5 4,6 4,7 Enn Seppet „Sissejuhatus patofüsioloogiasse ja rakukahjustuse mehhanismid“ AS Medicina 2001, lk 28–30, 57–61
  5. Freya Q. Schafera, Garry R. Buettnera (2001)"Redox environment of the cell as viewed through the redox state of the glutathione disulfide/glutathione couple"
  6. S. V. Lennon, S. J. Martin, T. G. Cotter (1991) "Dose-dependent induction of apoptosis in human tumour cell lines by widely diverging stimuli"
  7. 7,0 7,1 Ronlad R. Watson „Reviews in Food and Nutrition Toxicity, volume 1“ Taylor & Francis 2003, lk 331–332
  8. Augustine G. DiGiovanna (2000) "Notes on Aging"
  9. Ronlad R. Watson „Reviews in Food and Nutrition Toxicity, volume 1“ Taylor & Francis 2003, lk 331–332
  10. Ilya B Zavodnika, Elena A Lapshinaa, Leu B Zavodnika, Magdalena Łabieniecb, Maria Bryszewskab, Russel J Reitercl (2004) "Hypochlorous acid-induced oxidative stress in Chinese hamster B14 cells: viability, DNA and protein damage and the protective action of melatonin"
  11. Pál Pacher, Joseph S. Beckman, and Lucas Liaudet (2007) "Nitric Oxide and Peroxynitrit in Health and Disease
  12. Vivek P. Patel, Charleen T. Chu (2011) „Nuclear transport, oxidative stress, and neurodegeneration“
  13. Renate Schnabel, Stefan Blankenberg (2007) „Oxidative Stress in Cardiovascular Disease Successful Translation From Bench to Bedside?“
  14. A. Salas, J. Pane´s, J. I. Elizalde, D. N. Granger, J. M. Piqué (1999) „Reperfusion-induced oxidative stress in diabetes: cellular and enzymatic sources“
  15. Handa, Osamu; Naito, Yuji; Yoshikawa, Toshikazu (2011) „Redox biology and gastric carcinogenesis: the role of Helicobacter pylori“
  16. Meyers DG, Maloley PA, Weeks D. (1996) „Safety of antioxidant vitamins“
  17. Ruano-Ravina, A.; Figueiras, A.; Freire-Garabal, M.; Barros-Dios, J. M. (2006) „Antioxidant Vitamins and Risk of Lung Cancer“
  18. William A. Pryor (2000) "Vitamin E and heart disease:: Basic science to clinical intervention trials"
  19. Jeffrey J. Fong, Denise H. Rhoney "NXY-059: Review of Neuroprotective Potential for Acute Stroke"
  20. Carl Nathan, Michael U. Shiloh (2000) "Reactive oxygen and nitrogen intermediates in the relationship between mammalian hosts and microbial pathogens"
  21. Henry Jay Forman, Martine Torres (2002) "Reactive Oxygen Species and Cell Signaling Respiratory Burst in Macrophage Signaling"