Kasutaja:Kerli Reintamm/AIRE

Allikas: Vikipeedia
Mine navigeerimisribale Mine otsikasti

Autoimmuunne regulaator (AIRE) on valk, mida inimestes kodeerib AIRE geen.[1] AIRE on transkriptsioonifaktor, mida ekspresseeritakse tüümuse medullas ehk säsis ning kontrollib mehhanismi, mis aitab ennetada immuunsüsteemil organismi ennast ründamast.

Iga T-rakk tunneb ära MHC kompleksi (peamine koesobivuskompleks) koos antigeeniga, mida esitleb antigeeni esitav rakk. Kogu see seondumine viiakse läbi T-raku pinnal olevate retseptorite poolt. T-raku pinnal olevad retseptorid tekivad juhuslikult genereeritud geenisegmentidest, mis tagab väga suure T-rakkude mitmekesisuse – igaühel unikaalne antigeenide spetsiifilisus. Sellest tulenevalt tekivad aegajalt ka sellised T-rakud, mis tunnevad ära organismi enda valke ning need tuleb elimineerida juba tüümuses. Tänu AIREle ekspresseerivad mTEC-d (tüümuse säsi epiteelirakud) selliseid valke nagu TSAd (tissue-specific antigens) ning T-rakud, mis nendele vastavad läbivad apoptoosi. Seega viib AIRE läbi autoreaktiivsete ehk iseendale reageerivate T-rakkude negatiivset selektsiooni.[2] Kui AIRE töös tekib mingi viga, siis võivad sellised T-rakud, mis tunnevad ära organismi enda antigeene, siseneda vereringesse ja põhjustada nii mitmeid autoimmuunhaigusi.[3]

Funktsioon[muuda | muuda lähteteksti]

Tüümuses põhjustab AIRE organispetsiifiliste geenide transkriptsiooni, millelt transleeritakse hiljem sellised valgud, mis on ekspresseeritud vaid perifeerses koes, põhjustades nii tüümuses „enda immunoloogilise varju“.[4][5] On väga oluline, et autoreaktiivsed T-rakud eemaldataks negatiivse selektsiooni kaudu tüümuses, sest muidu võivad nad hiljem seonduda endale vastavate antigeenidega ja põhjustada nii autoimmuunreaktsioone. Seega tüümuses AIRE ekspressioon suurendab autoreaktiivsete T-rakkude elimineerimist nii, et nad seonduvad selliste antigeenidega mida tüümuses tavaliselt ei leidu.

Katsed knockout-hiirtega on näidanud, et AIRE töötab initsieerides tüümuses väga mitmekesise kogumi enda antigeenide transkriptsiooni nagu näiteks insuliin.[4] Selline ekspressioon võimaldab vananevatel tümotsüütidel muutuda tolerantsemaks perifeersete organite poole liikudes, surudes alla nii autoimmuunhaigusi.[5]

T-raku retseptorite mitmekesisus[muuda | muuda lähteteksti]

T-raku retseptorite loome on sarnane B-raku antigeeni retseptorite ja antikehade tekkele, kuid erinevalt viimastest ei läbi T-raku retseptorite tekkega seotud geenid somaatilisi hüpermutatsioone.

T-raku retseptorite suure mitmekesisuse tagavad somaatilistes T-rakkudes rekombinaaside RAG1 ja RAG2 poolt läbi viidud V(J)D segmentide somaatilised rekombinatsioonid. V(J)D segmendid on geenisegmendid, mis sisaldavad geneetilist informatsiooni T-raku retseptorite antigeeni spetsiifilisuseks. Need rekombinatsioonid toimuvad tümotsüütide varajases arenguetapis tüümuses.[6]

Igal T-raku retseptoril on erinev antigeeni spetsiifilisus, mis sõltub tema antigeeni siduva saidi ehk CDRi (Complementarity-determining region) struktuurist. T-raku retseptori CDR struktuuri põhjal jagatakse T-raku retseptoreid kaheks: αβ T-raku retseptorid, mis on enamikel T-rakkudel ja  millel on antigeeni siduvas saidis α ja β ahelad ning γδ T-raku retseptorid, millel vastavalt γ ja δ ahelad. T-raku retseptorite α ja γ ahelad tekivad V ja J segmentide rekombinatsioonil ning β ja δ ahelad V, D ja J segmentide rekombinatsioonil.[7]

Nende rekombinatsioonide tulemusel võib tekkida autoreaktiivseid lümfotsüüte ehk iseenda antigeene ära tundvaid T-lümfotsüüte. Sellised T-rakud elimineeritakse kohe tüümuses läbi negatiivse selektsiooni tänu AIRE toimimisele.[8]

TSAd[muuda | muuda lähteteksti]

TSAd ehk koespetsiifilised antigeenid, tuntud ka TRAdena (tissue-restricted antigens), on tavaliselt ekspresseeritud vaid spetsiifilistes perifeersetes organites ning ei ole otseselt vajalikud mTECde funktsiooniks.[9]

AIRE valk aga initsieerib TSAdele vastavate geenide ekspressiooni mTECdes, võimaldades nii mTECdel esitleda TSAsid diferentseeruvatele tümotsüütidele kui iseenda antigeene. Kui mõni T-rakk seondub sellise antigeeniga, indutseeritakse nende T-rakkude apoptoos.[10]

AIRE poolt reguleeritud TSAde transkriptsioon tüümuses erineb täielikult nende antigeenide ekspressioonist neile vastavates perifeersetes kudedes. Peamised erinevused seisnevad transkriptsioonisaitide alguskohtades ning mTECde võimes ekspresseerida TSAsid ka monoalleelses vormis võrrelduna perifeersete kudedega, kus TSAd on siiski eelkõige bialleelses vormis. Samuti on TSAde ekspressiooniks perifeersetes kudedes vajalikud sellised transkriptsioonifaktorid, mida mTECd TSAde ekspressiooniks ei vaja.[11][9]

Lisaks on andmeid selle kohta, et AIRE on ekspresseeritud sekundaarsete lümfikudede stroomarakkudes, kuigi need rakud ekspresseerivad väga erisuguseid TSA-sid võrreldes mTEC-idega.[12]

Negatiivne selektsioon[muuda | muuda lähteteksti]

T-rakkude selektsioon on võrreldes B-rakkudega oluliselt rangem. Nad võivad läbida nii positiivse kui ka negatiivse selektsiooni, et saada sellised T-rakud,  mis tunnevad ära MHCsid, kuid mitte organismi enda antigeene.[6]

T-rakkude positiivne selektsioon leiab aset tüümuse korteksis ning selle raames päästetakse apoptoosist T-rakud, mis on võimelised seonduma MHC molekuli pinnale. Negatiivne selektsioon võib aset leida nii tüümuse korteksis kui ka medullas ning see toimib positiivsele selektsioonile vastupidiselt – apoptoosi viiakse enda antigeeniga seondunud rakud.[13]

AIRE poolt reguleeritud negatiivne selektsioon toimub medullas ning seda viiakse seal läbi medulla epiteeli rakkude ja dendriitrakkude poolt. mTECd esitlevad arenevatele T-rakkudele enda antigeene ning kui mõni T-rakk sellega seondub, annavad mTECd signaali viia see rakk apoptoosi. See protsess sõltub TSAde ekspressioonist mida reguleerib vastavalt AIRE. AIRE puudulikkuse korral on negatiivne selektsioon defektne ning see võib viia autoreaktiivsete T-rakkude pääsemiseni perifeeriasse ja päädida autoimmuunhaigustega.[14]

Patoloogia[muuda | muuda lähteteksti]

AIRE geen on muteerunud väga haruldases autoimmuunsündroomis autoimmuunne polüendokrinopaatia-kandidoos-ektodermaalne düstroofia (APECED), tuntud ka 1. tüüpi autoimmuunse polüendokrinopaatia sündroomina (APS-1).[15]

Interaktsioonid[muuda | muuda lähteteksti]

Katsed on näidanud AIRE seondumist CREBi siduvate valkudega.[16]

Viited[muuda | muuda lähteteksti]

  1. Aaltonen J. Björses P. Perheentupa J. Horelli–Kuitunen N. Palotie A. Peltonen L. Su Lee Y. Francis F. Henning S. Thiel C. Leharach H. Yaspo Marie–Laure. An autoimmune disease, APECED, caused by mutations in a novel gene featuring two PHD-type zinc-finger domains. Nat. Genet17 (4): 399–403. December 1997. 
  2. Anderson M, Su M (2011). "Aire and T cell development."Curr. Opin. Immunol23 (2): 198–206. 
  3. Kristina Žumer, Kalle Saksela and B. Matija Peterlin. 2013. The mechanism of tissue-restricted antigen gene expression by AIRE. J Immunol
  4. 4,0 4,1 Anderson MS, Venanzi ES, Klein L, Chen Z, Berzins SP, Turley SJ, von Boehmer H, Bronson R, Dierich A, Benoist C, Mathis D (November 2002). "Projection of an immunological self shadow within the thymus by the aire protein". Science298 (5597): 1395–401.
  5. 5,0 5,1 Liston A, Lesage S, Wilson J, Peltonen L, Goodnow CC (April 2003). "Aire regulates negative selection of organ-specific T cells". Nat. Immunol4 (4): 350–4. 
  6. 6,0 6,1 Janeway CA Jr; Travers P; Walport M; et al. (2001). Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 5th edition. Chapter 4, The Generation of Lymphocyte Antigen Receptors: Garland Science.
  7. Matsuda, F; Ishii, K; Bourvagnet, P; Kuma, K; Hayashida, H; Miyata, T; Honjo, T (1998). "The complete nucleotide sequence of the human immunoglobulin heavy chain variable region locus"The Journal of Experimental Medicine188(11): 2151–62.
  8. Mraz, M.; Stano Kozubik, K.; Plevova, K.; Musilova, K.; Tichy, B.; Borsky, M.; Kuglik, P.; Doubek, M.; Brychtova, Y.; Mayer, J.; Pospisilova, S. (2013). "The origin of deletion 22q11 in chronic lymphocytic leukemia is related to the rearrangement of immunoglobulin lambda light chain locus". Leukemia Research37 (7): 802–808.
  9. 9,0 9,1 Derbinski J, Gäbler J, Brors B, Tierling S, Jonnakuty S, Hergenhahn M, Peltonen L, Walter J, Kyewski B. Promiscuous gene expression in thymic epithelial cells is regulated at multiple levels. J Exp Med. 2005 Jul 4; 202(1):33-45.
  10. Yamagata T, Mathis D, Benoist C. Self-reactivity in thymic double-positive cells commits cells to a CD8 alpha alpha lineage with characteristics of innate immune cells. Nat Immunol. 2004 Jun; 5(6):597-605.
  11. Villaseñor J, Besse W, Benoist C, Mathis D. Ectopic expression of peripheral-tissue antigens in the thymic epithelium: probabilistic, monoallelic, misinitiated. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Oct 14; 105(41):15854-9.
  12. Gardner J, Devoss J, Friedman R, et al. (2008). "Deletional tolerance mediated by extrathymic Aire-expressing cells"Science321 (5890): 843–847. 
  13. Thomas J. Kindt; Barbara A. Osborne; Richard A. Goldsby (2006), Kuby Immunology (6th ed.), W. H. Freeman
  14. Laan M. Peterson P. The Many Faces of Aire in Central Tolerance. Front Immunol. 2013; 4: 326
  15. De Martino L, Capalbo D, Improda N, Lorello P, Ungaro C, Di Mase R, Cirillo E, Pignata C, Salerno M. Novel Findings into AIRE Genetics and Functioning: Clinical Implications. Front Pediatr. 2016 Aug 22;4:86.
  16. Pitkänen J, Doucas V, Sternsdorf T, Nakajima T, Aratani S, Jensen K, Will H, Vähämurto P, Ollila J, Vihinen M, Scott HS, Antonarakis SE, Kudoh J, Shimizu N, Krohn K, Peterson P (June 2000). "The autoimmune regulator protein has transcriptional transactivating properties and interacts with the common coactivator CREB-binding protein". J. Biol. Chem275 (22): 16802–9