Beetalaktaamsed antibiootikumid

Allikas: Vikipeedia

Beetalaktaamsed antibiootikumid e β-laktaamsed antibiootikumid on bakteritsiidsed ühendid, mis kõik sisaldavad β-laktaamtuuma (beetalaktaamtuuma) ja inhibeerivad bakterite peptidoglükaani sünteesi. β-laktaamide perekonda kuuluvaid ühendeid jagatakse gruppidesse β-laktaamtuumaga ühendatud rõnga struktuuri järgi ning nende rõngaste küljes olevate kõrvalahelate järgi. [1] Beetalaktaamsed antibiootikumid on näiteks penitsilliinid, tsefalosporiinid ja tsefamütsiinid. Beetalaktaamsed antibiootikumid moodustavad üle poole kõikidest toodetud ja kasutatud antibiootikumidest maailmas. [2]

Laialdase kasutuse tagajärjel on tõusnud ka resistentsus antibiootikumile. [3] Bakterid saavutavad resistentsuse beetalaktaamsetele antibiootikumidele erinevate mehhanismide abil. Üheks mehhanismiks on β-laktamaaside (beetalaktamaaside) tootmine. β-laktamaasi inhibiitorid (näiteks klavulaanhape) on molekulid, mis säilitavad β-laktaamtuuma ja käituvad enesetapu inhibiitoritena, seondudes β-laktamaasidele ja takistades β-laktaamtuuma hävitamist. Neil endal puudub bakteritsiidne aktiivsus. [1]

Ajalugu[muuda | muuda lähteteksti]

Esimest korda kirjeldas antimikroobset ainet, penitsilliini, 1929. aastal Alexander Fleming. Nimetus tuleneb sellest, et see isoleeriti seenelt Penicillum chrysogenum. Siiski hakati penitsilliini laialdaselt tootma alles 1939. aastal, kui Howard Florey ja tema kolleegid (motiveerituna lähenevast sõjast) töötasid välja protsessi penitsilliini masstootmiseks. Esimene kliiniliselt oluline antibiootikum oli penitsilliin G, mis oli väga efektiivne stafülokokkide ning pneumokokkide põhjustatud infektsioonide vastu. Teise maailmasõja lõpus, 1945. aastal, oli penitsilliin kättesaadav ka üldsusele ning ravimifirmad hakkasid otsima ja arendama ka muid antibiootikume.

Penitsilliin G on peamiselt aktiivne grampositiivsete bakterite vastu, kuna gramnegatiivseid baktereid ei suuda see antibiootikum inhibeerida. Penitsilliin G keemilisel modifitseerimisel saab teiste omadustega antibiootikume, mis on efektiivsed ka gramnegatiivsete bakterite vastu. Penitsilliin G on tundlik ka β-laktamaasidele. [2]

Struktuur[muuda | muuda lähteteksti]

Penitsilliini (1) ja tsefalosporiini (2) põhistruktuur, β-laktaamtuum on punane

Beetalaktaamsed antibiootikumid koosnevad neljaliikmelisest β-laktaamtuumast, mille küljes võib olla viie- või kuueliikmeline heterotsükliline rõngas. Heterotsükliline rõngas võib olla küllastunud või küllastumata (kaksikside positsioonide 3 ja 4 vahel) ning heteroatoom positsioonis 1 võib olla väävel (penaamid, tsefeemid ja peneemid), süsinik (karbapeneemid ja karbatsefeeemid) või hapnik (klavaamid). Monobaktaamil puudub heterotsükliline rõngas.[4]

Töömehhanism[muuda | muuda lähteteksti]

Peptidoglükaani struktuur

Beetalaktaamsed antibiootikumid inhibeerivad rakuseina sünteesi, takistades transpeptideerimist. Transpeptidatsioon on reaktsioon, mille käigus moodustatakse valkudest koosnev side kahe glükaanahela vahele (glükaanahel koosneb N-atsetüülglükoosamiinist (NAG) ja N-atsetüülmuraamhappest (NAM)). Transpeptidaassed ensüümid seonduvad beetalaktaamsele antibiootikumile (näiteks penitsilliinile). Sellepärast nimetatakse neid ensüüme ka penitsilliine siduvateks valkudeks. Kui need seonduvad penitsilliiniga, ei suuda need katalüüsida transpeptideerimise reaktsiooni, kuigi rakuseina süntees jätkub. Selle tulemusena on vastsünteesitud bakteriaalne rakusein nõrk ja laguneb. Osmootse rõhu erinevuste tõttu raku sise- ja väliskeskkonnas rakk lüüsub. Kuna rakusein ja selle sünteesimehhanism on unikaalne bakteritele, on beetalaktaamsed antibiootikumid väga selektiivseid ning pole toksilised peremeesrakkudele. [2]

Erinevad beetalaktaamsed antibiootikumid[muuda | muuda lähteteksti]

Tänapäeval on kliiniliseks kasutamiseks registreeritud suur hulk beetalaktaamseid antibiootikume. Mõned, näiteks penitsilliin, on aktiivsed peamiselt grampositiivsete organismide vastu. Teised, näiteks poolsünteetilised penitsilliinid, karboksüpeneemid, monobaktaamid, teise, kolmanda ja neljanda põlvkonna tsefalosporiinid, on arendatud välja gramnegatiivsete pulkade vastu. [1]

β-laktaamide perekonda kuuluvaid ühendeid jagatakse järgnevatesse gruppidesse β-laktaamtuumaga ühendatud rõnga struktuuri järgi: penitsilliinid, tsefalosporiinid, klavaamid, karbapeneemid ja monobaktaamid. [5]

Penitsilliinid (penaamid)[muuda | muuda lähteteksti]

6-aminopenitsilliinhappe (6-APA) struktuur

Penitsilliini toodavad seened perekondadest Penicillum ja Aspergillus ning teatud prokarüoodid. Kõikide penitsilliinide algstruktuuriks on ühend 6-aminopenitsilliinhape (6-APA), mis koosneb tiasolidiini rõngast, mis on kondenseerunud β-laktaamtuumaga. 6-APA positsioonis 6 on varieeruv külgahel. Kui penitsilliini fermentatsioon viiakse läbi ilma külgahela prekursoreid lisamata, siis toodetakse grupp ühendeid, mida nimetatakse looduslikeks penitsilliinideks. Lõpliku saaduse struktuuri saab muuta, lisades kultuuri meediumisse kindlaid külgahela prekursoreid. Nendel tingimustel moodustunud saadust nimetatakse biosünteetiliseks penitsilliiniks. Poolsünteetiliste penitsilliinide (mis on kliiniliselt kõige kasulikumad) tootmiseks töödeldakse looduslikku penitsilliini, et saada 6-APA, millele seejärel lisatakse külgahel. [2]

Tsefalosporiinid[muuda | muuda lähteteksti]

Tsefalosporiine toodab seeneliik Cephalosporium ning need on penitsilliinist struktuurselt erinevad. Neil on küll β-laktaamtuum, kuid erinevalt penitsilliini viieliikmeliselt tiasolidiini rõngast, on tsefalosporiinidel kuueliikmeline dihüdrotiasiin-rõngas. Töömehhanism on neil sama kui penitsilliinidel: nad seonduvad pöördumatult penitsilliini siduvate valkudega ning takistavad peptidoglükaani transpeptideerimist. Tsefalosporiinid on poolsünteetilised antibiootikumid, millel on laiem antibiootilise aktiivsuse spekter kui penitsilliinil. Lisaks on tsefalosporiinid resistentsemad β-laktamaasidele. Näiteks kasutatakse Neisseria gonorrhoeae infektsioonide (gonorröa) raviks pigem tsefalosporiini Ceftriaxone, kuna paljud N. gonorrhoeae tüved on resistentsed penitsilliinile. [2]

Tsefalosporiinid grupeeritakse põlvkondadesse vastavalt nende antimikroobse aktiivsuse spektrile. Esimene põlvkond on aktiivne peamiselt grampositiivsete bakterite vastu, teine ning kolmas põlvkond on aktiivsemad gramnegatiivsete bakterite vastu ning neljanda põlvkonna tsefalosporiinid on laia aktiivsuse spektriga. [6]

Karbapeneemid[muuda | muuda lähteteksti]

Karbapeneemi struktuur

Karbapeneemid Imipeneem ja Meropeneem on kõige laiema spektriga β-laktaamid, hõlmates peaaegu kõiki bakteriaalseid patogeene, välja arvatud mükobakterid (rakukestata organismid) ja mõned haruldased mittefermenteerijad ning aeromonaadid (kromosomaalselt kodeeritud karbapenemaasid). Nad on aktiivsed ESBL (laiendatud spektriga β-laktamaasid) positiivsete gramnegatiivsete bakterite ning AmpC ensüüme ületootvate bakterite vastu. Karbapenemaasi vahendatud resistentsus karbapeneemidele on haruldane. [7]

Monobaktaamid[muuda | muuda lähteteksti]

Aztreonami struktuur

Monobaktaamidel Aztreonam ja Carumonam on väga suur antimikroobne aktiivsus Enterobacteriaceae perekonna liikide, Haemophilus influenzae ja Neiseeria gonorrhoeae vastu ning keskmine aktiivsus Pseudomonas aeruginosa vastu. Lisaks on nendel monobaktaamidel väga suur reistsentsus β-laktamaasidele. [8]

Klavaamid[muuda | muuda lähteteksti]

Klavulaanhappe struktuur

Klavaamid on nii bakteritsiidsed kui ka fungitsiidsed. Klavaamidel on positsioonis 1 hapniku molekul.[9] Klavaamide hulka kuulub ka klavulaanhape, mis on kõige olulisem kliiniliselt kasutatav β-laktamaasi inhibiitor. [10]

Kõrvalmõjud[muuda | muuda lähteteksti]

β-laktaamid võivad põhjustada kõrvalmõjusid, näiteks:

Allergia[muuda | muuda lähteteksti]

Kuigi enamikul juhtudel pole beetalaktaamsed antibiootikumid peremehele toksilised, esineb mõnedel indiviididel allergiaid [2]. Kohene (tüüp 1) hüpersensitiivsuse reaktsioon esineb 0,5–2% patsientidest, anafülaksia umbes 0,002% juhtudest. Kerge idiopaatiline reaktsioon (tavaliselt lööve) esineb 25% juhtudest, eriti ampitsilliiniga. Patsiendid, kes on allergilised penitsilliinile, on tihti allergilised ka tsefalosporiinidele ja vastupidi. [1]

Viited[muuda | muuda lähteteksti]

  1. 1,0 1,1 1,2 1,3 Cedric Mims et al. Medical Microbiology, 3rd Edition (2004)
  2. 2,0 2,1 2,2 2,3 2,4 2,5 Michael Madigan et al. Brock Biology of Microorganisms, 13th edition
  3. CC Sanders. β-Lactam Resistance in Gram-Negative Bacteria: Global Trends and Clinical Impact (2008)
  4. Hamilton-Miller, J. M. T (2003). "Chemical and Microbiologic Aspects of Penems, a Distinct Class of β-Lactams: Focus on Faropenem". Vaadatud 21. november 2012. 
  5. P Liras, JF Martin. Gene clusters for beta-lactam antibiotics and control of their expression: why have clusters evolved, and from where did they originate? (2006)
  6. "Cephalosporins: Four Generations of Beta-Lactam Antibiotics". Vaadatud 21. november 2012. 
  7. DM Livermore, N Woodford. Carbapenemases: a problem in waiting? (2000)
  8. PS Fuchs, RN Jones, AL Barry. In Vitro Antimicrobial Activity of Tigemonam,a New Orally Administered Monobactam (1998)
  9. F Röhl, J Rabenhorst, H Zähner. Biological properties and mode of action of clavams (1987)
  10. "Antibiotic Biosynthesis". Vaadatud 21. november 2012. 
  11. MF Parry. Toxic and adverse reactions encountered with new betalactam antibiotics (1984)