Beetalaktaamid

Allikas: Vikipeedia
Beetalaktaam

Beetalaktaam (β-Lactam) on neljaosaline laktaam (tsükliline amiid) [1], mis koosneb kolmest süsiniku aatomist ja ühest lämmastiku aatomist. Beetalaktaam on oma nime saanud selle järgi, et selles asuva nelja-aatomilise tsükli beeta-asendis olev süsinik on asendunud lämmastiku aatomiga. Tuntuim beetalaktaam on beetalaktaamne antibiootikum penitsilliin ning kõige lihtsama ehitusega beetalaktaam on 2-asetidinoon.

Ajalugu[muuda | redigeeri lähteteksti]

Esimese sünteetilise beetalaktaami valmistas 1907. aastal saksa keemik Hermann Staudinger, kes lisaks beetalaktaamile isoleeris samal aastal Karlsruhe Tehnikaülikooli abiprofessorina edukalt veel erinevaid orgaanilisi ühendeid. Sünteetilise beetalaktaami valmistamiseks kasutas ta aniliinist ja bensaldehüüdist valmistatud Schiffi aluse ja difenüülketeeni vahelist reaktsiooni [2+2] tsüklilise ühendi loomiseks [2]: StaudingerLactam.svg

Meditsiiniline tähtsus[muuda | redigeeri lähteteksti]

Beetalaktaamiline tsükkel esineb mitmetes erinevates antibiootikumides. Tuntumad beetalaktaamsed antibiootikumid on penitsilliinid, tsefalosporiinid, karbapeneemid ja monobaktaamid. Peaaegu kõik eelpool nimetatud antibiootikumid toimivad sel põhimõttel, et need tõkestavad rakuseina bakterilist biosünteesi. Beetalaktaamset tsüklit sisaldavad antibiootikumid mõjuvad bakteritele surmavalt, kuigi on ka erandeid. Sellist bakteri käitumist nimetatakse antibiootikumresistentsuseks.

Grampositiivsed bakterid ja gramnegatiivsed bakterid[muuda | redigeeri lähteteksti]

Beetalaktaamide jaoks on suurimad erinevused grampositiivsete ja gramnegatiivsete bakterite vahel rakuseinal oleva peptidoglükaani kihi paksus, erinevused penitsilliini pimestavate valkude ja organismi vahel ning beetalaktaami suutlikkus tungida lipopolsahhariidi kihti, mis asub membraani välimisel seinal. Paljud gramnegatiivsed bakterid on looduslikult resistentsed osa beetalaktaamide suhtes, kuna beetalaktaam ei suuda membraani välimises seinas asuva lipopolüsahhariidi kihti sisse tungida [3].

Tuntumad beetalaktaamsed ühendid[muuda | redigeeri lähteteksti]

Tuntumad beetalaktaamsed ühendid on beetalaktaamsed antibiootikumid, mis kuuluvad antibiootikumide hulka, milles esineb beetalaktaamne tsükkel.

Penitsilliinid[muuda | redigeeri lähteteksti]

Penitsilliini tuumstruktuur.

Penitsilliinid (kasutatakse ka lühendeid PCN või pen) kuuluvad nende antibiootikumide klassi, mida saadakse Penicillium'i seentest. Penitsilliine jaotatakse nende olemuse alusel kuude gruppi, nagu näiteks: penitsilliin G (esimene kliiniliselt puhastatud beetalaktaam), penitsilliin V (suurema stabiilsusega hapete suhtes ja suulisel manustamisel aktiivne), prokaiinbensüülpenitsilliin ja bensatiinbensüülpenitsilliin. Ajalooliselt on penitsilliinidel äärmiselt suur tähtsus, kuna tänu nende olemasolule oli võimalik ravida erinevaid tol ajal veel ravimatuid haigusi, nagu näiteks süüfilist. Ka tänapäeval kasutatakse penitsilliine erinevate bakteriaalsetest infektsioonidest põhjustatud haiguste ravimiseks. Penitsilliin G-d peetakse üheks parimaks antibiootikumiks grampositiivsete (välja arvatud stafülokoki ja enterokoki) ning osa gramnegatiivsete bakterite põhjustatud haiguste raviks [3].

Tsefalosporiini tuumstruktuur

Tsefalosporiinid[muuda | redigeeri lähteteksti]

Tsefalosporiinid kuuluvad antibiootikumide klassi, mida saadakse Cephalosporium'i seentest. Tsefalosporiinid jaotatakse omakorda klassifikatsiooni järgi nelja põlvkonda. Esimesse põlvkonda kuulub tsefasoliin, mis on tugevatoimeline grampositiivsete bakterite, kuid nõrk gramnegatiivsete bakterite vastu. Teise põlvkonda kuulub tsefuroksiim, millel on võrreldes esimese põlvkonna tsefalosporiidiga mõnevõrra suurem toime gramnegatiivsete bakterite vastu. Kolmandasse põlvkonda kuuluvad tseftriaksoon, tsefotaksiim ja tseftasdiim, mille kõigi toime on grampositiivsete bakterite suhtes nõrgem kui esimesel põlvkonnal, kuid gramnegatiivsete bakterite suhtes on nende toime tugevam. Neljandasse põlvkonda kuulub tsefepiim, mis on kõige tugevama toimega nii gramnegatiivsete bakterite kui ka grampositiivsete bakterite suhtes [3].

Astreonaami struktuur

Monobaktaamid[muuda | redigeeri lähteteksti]

Monobaktaamid (näiteks astreonaam) on beetalaktaamsed ühendid, milles beetalaktaamne tuum on iseseisev ning ei ole ühendatud mõne muu ringiga. Nende beetalaktaamsete ühendite toime avaldub ainult gramnegatiivsete bakterite suhtes.

Karbapeneemid[muuda | redigeeri lähteteksti]

Karbapeneemid on beetalaktaamsed antibiootikumid, mis on aktiivsed nii grampositiivsete kui ka gramnegatiivsete bakterite suhtes.

Reaktsioonivõime[muuda | redigeeri lähteteksti]

Tänu tsüklis oleva tsentri olemasolule on beetalaktaamid suure reageerimisvõimega, kui on tagatud hüdrolüüsi tingimused. Tsenter on veelgi suurenenud tänu teise ring liitumisele, mis esineb enamikus beetalaktaamsetes antibiootikumides. See on tingitud beetalaktaamis oleva amiidi omadustest, mida on vähendatud planaarse süsteemi läbi. Ideaalse amiidi lämmastiku aatom on sp2-hübridiseeritud selle resonantsi tõttu ja sp2-hübridiseeritud aatomitel esineb kolmnurkne tasapinnaline sideme geomeetria. Tsükli tsenter mõjutab lämmastiku aatomit püramiidi sideme geomeetria suunas ja amiidsideme resonants väheneb, muutes karbonüüli ketooniga sarnasemaks. Nobeli preemia laureaat Robert Woodward on püramiidse struktuuri kirjeldamiseks kasutanud parameetrit h – see on kolmnurkne püramiid, mille tipuks on lämmastiku aatom ja aluseks kolm lämmastikuga külgnevat aatomit. h kirjeldab veel beetalaktaami sideme tugevust madalamate numbritega, mida väiksem on h väärtus seda tasapinnalisem ja ideaalse amiidiga sarnasem on beetalaktaam, olles tugevam ja vähem reaktsioonivõimeline [4]. Monobaktaamide parameeter h on vahemikus 0,05 ja 0,10 ongströmi (Å). Tsefeemidel on h väärtused 0,20–0,25 Å. Penaamide h väärtused on vahemikus 0,40–0,50 Å, samas aga karbapeneemide ja klavaamide h väärtused on 0,50–0,60 Å, kusjuures need on hüdrolüüsi korral ka kõige reaktsioonivõimelisemad beetalaktaamid [5].

Klassifitseerimine[muuda | redigeeri lähteteksti]

Beetalaktaamsete ühendite tuumstruktuurid.(A)Penaam.(B)Karbapenaam.(C)Oksapenaam.(D)Peneem.(E)Karbapeneem.(F)Monobaktaam.(G)Tsefeem.(H)Karbatsefeemid.(I)Kalvaamtsefeemid.

Beetalaktaamid on klassifitseeritud vastavalt nende tuuma tsükli struktuurile [6].

  • Beetalaktaamid, mis on ühendunud küllastunud viielülilise tsüklilise liitega:
    • Beetalaktaame, mis sisaldavad tiasolidiini tsüklit, nimetatakse penaamideks. Penaamid kuuluvad beetalaktaamsete antibiootikumide rühma. Tiasoolidiin on viieliikmeline tsükkel, milles on üheks aatomiks väävel ja ülejäänud neli aatomit on süsinikud.
    • Beetalaktaame, mis sisaldavad pürrolidiini tsüklit, nimetatakse karbapenaamideks. Karbapenaamidele on lisaks orgaaniline ühed, mis koosneb tsüklilisest sekundaarsest amiinist, mida nimetatakse ka küllastunud heterotsükliks.
    • Beetalaktaame, milles on ühendunud oksasolidiini tsüklid, nimetatakse oksapenaamideks või klavaamideks. Oksapenaamid või klavaamid sarnanevad oma molekulilt penaamiga, kuid selles on väävli aatomi asemel hapniku aatom.
  • Beetalaktaamid, mis on ühendunud küllastumata viielülilise tsüklilise liitega:
    • Beetalaktaame, mis sisaldavad 2,3-dihüdro-1H-pürrooli tsüklit, nimetatakse karbapeneemideks.
    • Beetalaktaame, mis sisaldavad 2,3-dihüdrotiasooli tsüklit, nimetatakse peneemideks. Peneemid on oma struktuurilt karbapeneemidega sarnased, kuid peneemidel on väävli aatomi asemel veel üks süsiniku aatom.
  • Beetalaktaamid, mis on ühendunud küllastumata kuuelülilise tsüklilise liitega:
    • Beetalaktaame, mis sisaldavad 3,6-dihüdro-2H-1,3-tiasiini tsüklit, nimetatakse tsefeemideks.
    • Beetalaktaame, mis sisaldavad 1,2,3,4-tetrahüdropüridiini tsüklit, nimetatakse karbatsefeemideks.
    • Beetalaktaame, mis sisaldavad 3,6-dihüdro-2H-1,3-oksasiini tsüklit, nimetatakse kalvaamtsefeemideks.
  • Beetalaktaame, mis ei ole ühendunud mõne muu tsükliga, nimetatakse monobaktaamideks.

Ainuke müügil olev monobaktaamne antibiootikum on astreonaam. Monobaktaamide kahjulikud mõjud võivad hõlmata nii nahalöövet kui ka kõrvalekaldeid maksafunktsioonides.

Beetalaktaamide nummerdamine algab penaamide ja tsefeemide puhul väävli asukohast ning see asukoht on alati beetasüsiniku kõrval beetalaktaamses tsüklis. Seejärel liigutakse mööda ringi päripäeva edasi, kuni jõutakse taas beetasüsinikuni beetalaktaamses tsüklis, misjärel jätkub nummerdamine vastupäeva ümber beetalaktaamse tsükli, et nummerdada ülejäänud süsinikud.

Viited[muuda | redigeeri lähteteksti]

  1. Gilchrist T. Heterocyclic Chemistry, Harlow: Longman Scientific, 1987 | isbn = 0-582-01421-2.
  2. Tidwell, Thomas T.. Hugo (Ugo) Schiff, Schiff Bases, and a Century of β-Lactam Synthesis.   47 , 2008. (Angewandte Chemie International) Kasutatud 1016.
  3. 3,0 3,1 3,2 Wang, Jian; MacNeil, James D.; Kay, Jack F. Chemical analysis of antibiotic residues in food, 10-18, 2011.
  4. Woodward, R.B. Penems and related substances, 1980.
  5. Nangia, A.; Biradha, K.; Desiraju, G.R. Correlation of biological activity in β-lactam anitbiotics with Woodward and Cohen structural parameters: A Camridge database study, 1996.
  6. Dalhoff, A.; Janjic, N.; Echols, R. Redefining penems, 2006.