Histoonid

Allikas: Vikipeedia
Skemaatiline joonis, mis näitab, kuidas nukleosoomsed histoonid moodustavad nukleosoomi.

Histoonid on väiksed aluselised valgud (koosnevad 102–135 aminohappest), mida leidub eukarüootide tuumas.[1] Need on põhilised kromatiini valgud, mille ümber keerdub DNA ja need mängivad suurt rolli geenide regulatsioonis. Histoonide funktsiooniks on osaleda DNA kokkupakkimisel, et viimane mahuks rakutuuma. Näiteks inimese iga rakk sisaldab lahtikeeratult umbes 1,8 meetrit DNA-d, aga kui DNA keerdub histoonide ümber, siis moodustunud kromatiini suurus on umbes 90 mikromeetrit.[2]

Klassifikatsioon[muuda | redigeeri lähteteksti]

Viis peamist histooni on H1/H5, H2A, H2B, H3 ja H4.[3][4] Nukleosoomsed histoonid on H2A, H2B, H3 ja H4. H1 ja H5 nukleosoomide vahelise alaga seonduvad histoonid. Nukleosoomi südamiku moodustavad nukleosoomsed histoonid, mida leidub nukleosoomis igat molekuli 2 eksemplari, seega on nukleosoomi südamikus kokku 8 histooni molekuli. Ümber nukleosoomi südamiku kerdub 147 aluspaari pikkune DNA lõik 1,65 korda. [5] Kahe nukleosoomi vahele jääb DNA lõik (5,9 – 7 nm) kuhu seondub histoon H1, mis vastutab DNA pakkimise eest kõrgemat järku struktuuridesse. Histoonide abil kokku pakitud DNA struktuuri nimetatakse kromatiiniks. Kromatiinis on nukleosoomidega DNA pakitud fiibriks, mille läbimõõt on 0,3 mikromeetrit.

Nukleosoomi struktuur[muuda | redigeeri lähteteksti]

Nukleosoomi südamiku moodustavad kaks H2A-H2B dimeeri ja H3-H4 tetrameer, need kaks dimeeri ja tetrameer moodustavad omavahel peaegu sümmeetrilised osad.[5] Neljal südamikuhistoonil on suhteliselt sarnane struktuur ja nad on evolutsiooni käigus tugevalt konserveerunud. Kasutades elektronide paramagneetilise resonantsi spinnide märgistamise tehnoloogiat, mõõtsid Briti teadlased nukleosoomide vaheline kauguse, mis on 59 – 70 Å. [6] On olemas viit tüüpi histoon-DNA interaktsioone:

  • Heliks-dipool, mis tekib α-heeliksis, DNA, H2B,H3 ja H4 vahel. See interaktsioon põhjustab positiivse laengu kogunemine negatiivselt laetud fosfatrühma kõrval.
  • Vesinikside DNA ja histoonide amiidirühma vahel.
  • Mittepolaarne interaktsioon histooni ja DNA desoksüriboosi vahel.
  • Elektrostaatiline vastastikmõju ja vesinikside aluselise aminohappe (eriti lüsiin ja arginiin) ja DNA fosfaatrühma vahel.
  • Mittespetsiifiline H3 ja H2B N-terminaalsete sabade seondumine DNA molekuli väikese vaoga.

Histoonid läbivad post-translatsioonilisi modifikatsioone, millest enamik toimub nende N-terminaalsetel sabadel. Histoonidel esineb erinevaid post-translatsioonilisi modifikatsioone, millest levinumad on metüleerimine, atsetüleerimine, forsforüleerimine, sumoüleerimine, ubikvitineerimine, ADP-ribosüleerimine. Need protsessid osalevad geenide regulatsioonis.

Ajalugu[muuda | redigeeri lähteteksti]

Histoonid avastas 1884. aastal Albrecht Kossel. Kuni 1990-ndate alguseni arvati, et histoonid on eukarüotse DNA pakkematerjal, sest sel ajal usuti, et transkriptsiooni aktiveerib valk-DNA ja valk-valk interaktsioon koos palja DNAga, nagu bakteris. Michael Grunstein näitas 1980ndatel pärmirakkudega töötades, et eukarüootsed histoonid represseerivad geenide transkriptsiooni ja transkriptsiooni aktivaatorite funktsioon on ületada see repressioon. [7] Tänapäeval teame, et histoonidel on geeniekspressioonis nii positiine kui ka negatiivne roll.

Funktsioon[muuda | redigeeri lähteteksti]

Post-translatsioonilised modifikatsioonid[muuda | redigeeri lähteteksti]

Post-translatsioonilised modifikatsioonid mõjutavad histoonide interaktsioone DNA ja tuuma valkudega. Histoonidel H3 ja H4 on pikad sabad, mis ulatuvad nukleosoomist välja ja mida saab mitmest kohast kovalentselt modifitseerida. H2A, H2B ja H3 histoonide puhul on võimalik ka histooni tuumas asuvate aminohapete modifitseerimine. Samal ajal võib toimuda ühel histoonil/nukleosoomil mitu modifikatsiooni ja need kombinatsioonid moodustavad niinimetatud histooni koodi. [8][9] Erinevad modifikatsioonid mängivad suurt rolli geenide regulatsioonis, DNA reparatsioonis, kromosoomi kondensatsioonis (mitoos) ja spermatogeneesis (meioos). Histoonide modifikatsioonide kirjeldamiseks kasutatav nomenklatuur:

  • Histooni nimi (H3, H4, H2A, H2B, H1)
  • Aminohappejäägi nime tähistamiseks kasutatakse suurt tähte (näiteks K-lüsiin) ja number selle järel näitab aminohappejäägi positsiooni valgus.
  • Modifikatsiooni tüüp (Me: metüülrühm, P: fosfaatrühm, Ac: atsetüülrühm, Ub: ubikvitiin)
  • Modifikatsioonide arv (ainult metülatsiooni kohta: 1,2 või 3 – mono-, di-, tri-metülatsioon)

Histoonide modifikatsioonid transkriptsiooni regulatsioonis:

Modifikatsioonide
tüüp
Histoonid
H3K4 H3K9 H3K14 H3K27 H3K79 H4K20 H2BK5
mono-metülatsioon aktivatsioon[10] aktivatsioon[11] aktivatsioon[11] aktivatsioon[11][12] aktivatsioon[11] aktivatsioon[11]
di-metülatsioon repressioon[13] repressioon[13] aktivatsioon[12]
tri-metülatsioon aktivatsioon[14] repressioon[11] repressioon[11] aktivatsioon,[12]
repressioon[11]
repressioon[13]
atsetülatsioon aktivatsioon[14] aktivatsioon[14]

Geenide transkriptsioon[muuda | redigeeri lähteteksti]

Aktiivse transkriptsiooniga seostatakse tavaliselt kaht histoonide modifikatsiooni:

  • H3K4Me3 (histooni H3 lüsiini 4 trimetülatsioon) aktiivsete geenide promootoris. [15][16][17]

H3K4 trimetülatsiooni viib läbi COMPASS kompleks. [18][19][20] Vaatamata selle kompleksi säilitamisele, ei ole täiesti selge, mis rolli see modifikatsioon mängib transkriptsioonis. See on siiski hea aktiivse promootori märk ja selle histooni modifikatsiooni tase geeni promootoralas on korrelatsioonis geeni transkriptsiooni aktiivsusega.

  • H3K36Me3 (histooni H3 lüsiini 36 trimetülatsioon) aktiivse geeni kodeerivas alas.

H3K36 trimetülatsioon toimub tänu ensüümile metüültransferaas SET2. [21] See valk seostub RNA polümeraas II ja H3K36Me3 tähistab aktiivset geeni traskribeerimist. [22] H3K36Me3 märgise tunneb ära Rpd3 histooni deatsetülaasi kompleks, mis eemaldab atsetüülgrupid ümbritsevatelt histoonidelt, aidates seeläbi kromatiini kokku pakkida ning takistab transkriptsiooni algatamist valest kohast. [23][24][25] Kromatiini pakkumine takistab transkriptsioonifaktorite juurdepääsu DNA-le ja vähendab uue transkriptsioonitsükli algamise tõenäosust. See protsess aitab seega tagada, et transkriptsioon ei katke.

Geenide represseerimine[muuda | redigeeri lähteteksti]

Geenide represseerimisega seostatakse tavaliselt kolme histoonide modifikatsiooni:

  • Histooni H3 lüsiin 27 trimetülatsioon (H3K27Me3)
  • Histoonide H3 lüsiin 9 di- ja trimetülatsioon (H3K9Me2/3)

H3K9Me2/3 on heterokromatiini iseloomustav märge ning see modifikatsioon on tugevalt seotud geeni repressiooniga. Heterokromatiini moodustumist on kõige põhjalikumalt uuritud pärmis Schizosaccharomyces pombe. [26] H3K9Me2/3 toimib seondumise kohana Sw6-le (heterokromatiin 1 või HP1, teine klassikaline heterokromatiini marker), mis omakorda põhjustab repressiooni, olles signaaliks histooni modifikaatoritele, nagu histoonide deatsetülaas ja histoonide metüültransferaas.

  • Histooni H3 lüsiin 20 trimetülatsioon (H4K20Me3)

See modifikatsioon on tihedalt seotud heterokromatiiniga, aga selle funktsionaalne tähtsus on siiani ebaselge. [27][28]

Bivalentsed promootorid[muuda | redigeeri lähteteksti]

Histoonide modifikatsioonide analüüs embrüonaalsetes tüvirakkudes (ja teistes tüvirakkudes) näitas, et paljude geenide promootorid omavad nii H3K4Me3 kui ka H3K27Me3 modifikatsioone. Teiste sõnadega on promootoritel üheaegselt nii transkriptsiooni aktivatsiooni kui ka repressiooni toetavad histoonide modifikatsioonid. See omapärane kombinatsioon tähistab geene, mis on tasakaalus transkriptsiooniks. Need modifikatsioonid pole vajalikud tüvirakkudele, kuid äärmiselt vajalikud pärast diferentseerumist. Kui rakud hakkavad diferentseeruma, siis bivalentsete promootorite aktivatsiooni või repressiooni kaudu toimub rakkude tüübi määramine. Vastavalt keskkonnast tulevatele signaalidele toimub teatud geenide aktivatsioon või repressioon. [29]

Teised funktsioonid[muuda | redigeeri lähteteksti]

DNA kahjustus[muuda | redigeeri lähteteksti]

  • Histooni H2AX seriin 139 fosforülisatsioon

Fosforüleeritud H2AX (gamma H2AX) on DNA kaheahelalise kahjustuse marker. [30] H2AX fosforüleeritakse kohe pärast DNA ahelate katke tuvastamist. Siis moodustatakse pikendatud domeen (palju kilobase) kahjustamise kohast mõlemal pool. [30] [31][32] Gamma H2AX toimib seondumise kohana valku MDC1-ks, mis omakorda värbab DNA parandamises osalevad valgud. Seega moodustab gamma H2AX olulise osa DNA reparatsiooni mehhanismis, mis tagab genoomi stabiilsust. [33]

  • Histoonide H3 lüsiin 56 atsetülatsioon (H3K56Ac)

H3K56Ac on vajalik genoomi stabiilsuse tagamiseks. [34][35] H3K56 atsetüleerib p300/Rtt109 kompleksi. H3 K56 deatsetüleeritakse kiiresti piirkonnas, kus esineb DNA kahjustus. H3K56 atsetülatsioon on vajalik ka replikatsioonikahvlite stabiliseerimiseks. [36][37]

Vaata ka[muuda | redigeeri lähteteksti]

Viited[muuda | redigeeri lähteteksti]

  1. Youngson, Robert M. (2006). Collins Dictionary of Human Biology. Glasgow: HarperCollins. ISBN 0-00-722134-7. 
  2. Redon C, Pilch D, Rogakou E, Sedelnikova O, Newrock K, Bonner W (Aprill 2002). "Histone H2A variants H2AX and H2AZ". Curr. Opin. Genet. Dev. 12 (2): 162–9. doi:10.1016/S0959-437X(02)00282-4. PMID 11893489. 
  3. Bhasin M, Reinherz EL, Reche PA (2006). "Recognition and classification of histones using support vector machine". J. Comput. Biol. 13 (1): 102–12. doi:10.1089/cmb.2006.13.102. PMID 16472024. 
  4. Hartl, Daniel L.; Freifelder, David; Snyder, Leon A. (1988). Basic Genetics. Boston: Jones and Bartlett Publishers. ISBN 0-86720-090-1. 
  5. 5,0 5,1 Luger K, Mäder AW, Richmond RK, Sargent DF, Richmond TJ (September 1997). "Crystal structure of the nucleosome core particle at 2.8 A resolution". Nature 389 (6648): 251–60. doi:10.1038/38444. PMID 9305837.  Mall:PDB
  6. Ward R, Bowman A, El-Mkami H, Owen-Hughes T, Norman DG (Veebruar 2009). "Long distance PELDOR measurements on the histone core particle". J. Am. Chem. Soc. 131 (4): 1348–9. doi:10.1021/ja807918f. PMID 19138067. 
  7. Kayne PS, Kim UJ, Han M, Mullen JR, Yoshizaki F, Grunstein M (Oktoober 1988). "Extremely conserved histone H4 N terminus is dispensable for growth but essential for repressing the silent mating loci in yeast". Cell 55 (1): 27–39. doi:10.1016/0092-8674(88)90006-2. PMID 3048701. 
  8. Strahl BD, Allis CD (Jaanuar 2000). "The language of covalent histone modifications". Nature 403 (6765): 41–5. doi:10.1038/47412. PMID 10638745. 
  9. Jenuwein T, Allis CD (August 2001). "Translating the histone code". Science 293 (5532): 1074–80. doi:10.1126/science.1063127. PMID 11498575. 
  10. Benevolenskaya EV (August 2007). "Histone H3K4 demethylases are essential in development and differentiation". Biochem. Cell Biol. 85 (4): 435–43. doi:10.1139/o07-057. PMID 17713579. 
  11. 11,0 11,1 11,2 11,3 11,4 11,5 11,6 11,7 Barski A, Cuddapah S, Cui K, Roh TY, Schones DE, Wang Z, Wei G, Chepelev I, Zhao K (Mai 2007). "High-resolution profiling of histone methylations in the human genome". Cell 129 (4): 823–37. doi:10.1016/j.cell.2007.05.009. PMID 17512414. 
  12. 12,0 12,1 12,2 Steger DJ, Lefterova MI, Ying L, Stonestrom AJ, Schupp M, Zhuo D, Vakoc AL, Kim JE, Chen J, Lazar MA, Blobel GA, Vakoc CR (Aprill 2008). "DOT1L/KMT4 Recruitment and H3K79 Methylation Are Ubiquitously Coupled with Gene Transcription in Mammalian Cells". Mol. Cell. Biol. 28 (8): 2825–39. doi:10.1128/MCB.02076-07. PMC 2293113. PMID 18285465. 
  13. 13,0 13,1 13,2 Rosenfeld JA, Wang Z, Schones DE, Zhao K, DeSalle R, Zhang MQ (2009). "Determination of enriched histone modifications in non-genic portions of the human genome". BMC Genomics 10: 143. doi:10.1186/1471-2164-10-143. PMC 2667539. PMID 19335899. 
  14. 14,0 14,1 14,2 Koch CM, Andrews RM, Flicek P, Dillon SC, Karaöz U, Clelland GK, Wilcox S, Beare DM, Fowler JC, Couttet P, James KD, Lefebvre GC, Bruce AW, Dovey OM, Ellis PD, Dhami P, Langford CF, Weng Z, Birney E, Carter NP, Vetrie D, Dunham I (Juuni 2007). "The landscape of histone modifications across 1% of the human genome in five human cell lines". Genome Res. 17 (6): 691–707. doi:10.1101/gr.5704207. PMC 1891331. PMID 17567990. 
  15. Krogan NJ, Dover J, Wood A, Schneider J, Heidt J, Boateng MA et al. (2003). "The Paf1 complex is required for histone H3 methylation by COMPASS and Dot1p: linking transcriptional elongation to histone methylation.". Mol Cell 11 (3): 721–9. doi:10.1016/S1097-2765(03)00091-1. PMID 12667454. 
  16. Ng HH, Robert F, Young RA, Struhl K (2003). "Targeted recruitment of Set1 histone methylase by elongating Pol II provides a localized mark and memory of recent transcriptional activity.". Mol Cell 11 (3): 709–19. doi:10.1016/S1097-2765(03)00092-3. PMID 12667453. 
  17. Bernstein BE, Kamal M, Lindblad-Toh K, Bekiranov S, Bailey DK, Huebert DJ et al. (2005). "Genomic maps and comparative analysis of histone modifications in human and mouse.". Cell 120 (2): 169–81. doi:10.1016/j.cell.2005.01.001. PMID 15680324. 
  18. Krogan, NJ.; Dover, J.; Khorrami, S.; Greenblatt, JF.; Schneider, J.; Johnston, M.; Shilatifard, A. (Mar 2002). "COMPASS, a histone H3 (Lysine 4) methyltransferase required for telomeric silencing of gene expression.". J Biol Chem 277 (13): 10753–5. doi:10.1074/jbc.C200023200. PMID 11805083.  Kontrollige kuupäeva väärtust kohas: |date= (juhend)
  19. Roguev, A.; Schaft, D.; Shevchenko, A.; Pijnappel, WW.; Wilm, M.; Aasland, R.; Stewart, AF. (Dec 2001). "The Saccharomyces cerevisiae Set1 complex includes an Ash2 homologue and methylates histone 3 lysine 4.". EMBO J 20 (24): 7137–48. doi:10.1093/emboj/20.24.7137. PMID 11742990.  Kontrollige kuupäeva väärtust kohas: |date= (juhend)
  20. Nagy, PL.; Griesenbeck, J.; Kornberg, RD.; Cleary, ML. (Jan 2002). "A trithorax-group complex purified from Saccharomyces cerevisiae is required for methylation of histone H3.". Proc Natl Acad Sci U S A 99 (1): 90–4. doi:10.1073/pnas.221596698. PMID 11752412.  Kontrollige kuupäeva väärtust kohas: |date= (juhend)
  21. Strahl BD, Grant PA, Briggs SD, Sun ZW, Bone JR, Caldwell JA et al. (2002). "Set2 is a nucleosomal histone H3-selective methyltransferase that mediates transcriptional repression.". Mol Cell Biol 22 (5): 1298–306. PMC 134702. PMID 11839797. 
  22. Li J, Moazed D, Gygi SP (2002). "Association of the histone methyltransferase Set2 with RNA polymerase II plays a role in transcription elongation.". J Biol Chem 277 (51): 49383–8. doi:10.1074/jbc.M209294200. PMID 12381723. 
  23. Carrozza MJ, Li B, Florens L, Suganuma T, Swanson SK, Lee KK et al. (2005). "Histone H3 methylation by Set2 directs deacetylation of coding regions by Rpd3S to suppress spurious intragenic transcription.". Cell 123 (4): 581–92. doi:10.1016/j.cell.2005.10.023. PMID 16286007. 
  24. Keogh MC, Kurdistani SK, Morris SA, Ahn SH, Podolny V, Collins SR et al. (2005). "Cotranscriptional set2 methylation of histone H3 lysine 36 recruits a repressive Rpd3 complex.". Cell 123 (4): 593–605. doi:10.1016/j.cell.2005.10.025. PMID 16286008. 
  25. Joshi AA, Struhl K (2005). "Eaf3 chromodomain interaction with methylated H3-K36 links histone deacetylation to Pol II elongation.". Mol Cell 20 (6): 971–8. doi:10.1016/j.molcel.2005.11.021. PMID 16364921. 
  26. Verdel A, Jia S, Gerber S, Sugiyama T, Gygi S, Grewal SI et al. (2004). "RNAi-mediated targeting of heterochromatin by the RITS complex.". Science 303 (5658): 672–6. doi:10.1126/science.1093686. PMC 3244756. PMID 14704433. 
  27. Schotta G, Lachner M, Sarma K, Ebert A, Sengupta R, Reuter G et al. (2004). "A silencing pathway to induce H3-K9 and H4-K20 methylation at constitutive heterochromatin.". Genes Dev 18 (11): 1251–62. doi:10.1101/gad.300704. PMC 420351. PMID 15145825. 
  28. Kourmouli N, Jeppesen P, Mahadevhaiah S, Burgoyne P, Wu R, Gilbert DM et al. (2004). "Heterochromatin and tri-methylated lysine 20 of histone H4 in animals.". J Cell Sci 117 (Pt 12): 2491–501. doi:10.1242/jcs.01238. PMID 15128874. 
  29. Bernstein BE, Mikkelsen TS, Xie X, Kamal M, Huebert DJ, Cuff J et al. (2006). "A bivalent chromatin structure marks key developmental genes in embryonic stem cells.". Cell 125 (2): 315–26. doi:10.1016/j.cell.2006.02.041. PMID 16630819. 
  30. 30,0 30,1 Rogakou EP, Pilch DR, Orr AH, Ivanova VS, Bonner WM (1998). "DNA double-stranded breaks induce histone H2AX phosphorylation on serine 139.". J Biol Chem 273 (10): 5858–68. doi:10.1074/jbc.273.10.5858. PMID 9488723. 
  31. Shroff R, Arbel-Eden A, Pilch D, Ira G, Bonner WM, Petrini JH et al. (2004). "Distribution and dynamics of chromatin modification induced by a defined DNA double-strand break.". Curr Biol 14 (19): 1703–11. doi:10.1016/j.cub.2004.09.047. PMID 15458641. 
  32. Rogakou EP, Boon C, Redon C, Bonner WM (1999). "Megabase chromatin domains involved in DNA double-strand breaks in vivo.". J Cell Biol 146 (5): 905–16. doi:10.1083/jcb.146.5.905. PMC 2169482. PMID 10477747. 
  33. Stewart GS, Wang B, Bignell CR, Taylor AM, Elledge SJ (2003). "MDC1 is a mediator of the mammalian DNA damage checkpoint.". Nature 421 (6926): 961–6. doi:10.1038/nature01446. PMID 12607005. 
  34. Ozdemir A, Spicuglia S, Lasonder E, Vermeulen M, Campsteijn C, Stunnenberg HG et al. (2005). "Characterization of lysine 56 of histone H3 as an acetylation site in Saccharomyces cerevisiae.". J Biol Chem 280 (28): 25949–52. doi:10.1074/jbc.C500181200. PMID 15888442. 
  35. Masumoto H, Hawke D, Kobayashi R, Verreault A (2005). "A role for cell-cycle-regulated histone H3 lysine 56 acetylation in the DNA damage response.". Nature 436 (7048): 294–8. doi:10.1038/nature03714. PMID 16015338. 
  36. Han J, Zhou H, Li Z, Xu RM, Zhang Z (2007). "Acetylation of lysine 56 of histone H3 catalyzed by RTT109 and regulated by ASF1 is required for replisome integrity.". J Biol Chem 282 (39): 28587–96. doi:10.1074/jbc.M702496200. PMID 17690098. 
  37. Wurtele H, Kaiser GS, Bacal J, St-Hilaire E, Lee EH, Tsao S et al. (2012). "Histone H3 lysine 56 acetylation and the response to DNA replication fork damage.". Mol Cell Biol 32 (1): 154–72. doi:10.1128/MCB.05415-11. PMC 3255698. PMID 22025679.