Vilsmeieri-Haacki reaktsioon

Vilsmeieri-Haacki reaktsioon (tuntud ka kui Vilsmeieri reaktsioon) on keemiline reaktsioon asendatud amiidi (tihti kasutusel dimetüülformamiid ehk DMF), happelise kloriidi (enamasti fosforüülkloriid POCl₃) ja elektroniderikka areeni vahel, et sünteesida aromaatset tuuma sisaldavat aldehüüdi või ketooni. Reaktsioon on nimetatud saksa keemikute Anton Vilsmeieri ja Albrecht Haacki järgi.

Reaktsioon asendatud amiidi ja fosforüülkloriidi vahel annab tulemuseks asendatud kloroimiiniooni, mida tuntakse ka Vilsmeieri reagendina. Esialgne produkt on imiiniioon, mis hüdrolüüsub edasi vastavaks aromaatse tuumaga aldehüüdiks või ketooniks.

Avastamine ja ajalugu

1896. aastal leidis Friedel, et N-metüülatsetaniliidi töötlemisel fosforüülkloriidiga tekib punane värvus, mille ta omastas fosforüülkloriidiga toimuvatele muutustele. 1925. aastal parandasid teda Fischer, Miller ja Vilsmeier, kes omastasid selle värvuse hoopis tsüaniini-värvuse struktuurile ja väitsid, et see oli derivatiseeritud kinoliini soola iseeneslikust kondensatsioonist. Vilsmeier ning Haack hiljem avastasid, et üks N-metüülatsetaniliidi molekul atsetüleeris teise sama aine molekuli enne tsükliseerumist ning see viiski Vilsmeier-Haacki formüleerimise avastamisele.

Reaktsioonimehhanism

Asendatud amiidi ja fosforüülkloriidi vaheline reaktsioon annab elektrofiilse imiini katiooni (Vilsmeieri reagent). Sellele järgneb elektrofiilne aroomaatne asendusreaktsioon, kus aromaatne tuum ründab imiinis olevat positiivse osalaenguga süsinikku ning aromaatsus kaob. Sellele järgneb kiire deprotoneerumine, mille tulemusel saavutatakse uuesti aromaatsus. Seejärel eraldub ka kloriid, mille lahkumise tulemusel saadakse imiini ioonne vaheühend, mis vesikeskkonnas hüdrolüüsub ning moodustub vastav aromaatne ketoon või aldehüüd.

Vilsmeier-Haacki reaktsiooni mehhanism.

Reaktsioonitingimused

Vilsmeieri kompleksid, mis on kasutusel formüleerimise reaktsioonides, on tavaliselt derivatiseeritud N,N-diasendatud amiididest ja fosforüülkloriidist. Amiididest on tihti kasutusel N-metüülformaniliid ja N,N-dimetüülformamiid, lisaks on kasutatud N-metüülformamiidi ning N-formüülpiperidiini.

Samuti on uuritud asendusrühmadeta formamiidi kasutamist, ent leiti, et kompleks on vähem reaktiivne kui DMF/POCl₃ või MFA/POCl₃ kompleksid. Amiide, nagu N,N-dimetüülatsetamiid, N-metüülatsetamiid, N,N-dimetüülbensamiid on ka kasutatud POCl₃ juuresolekul, ent need amiidid kipuvad kondenseeruma.

Kasutatakse ka teisi happelisi kloriide kui POCl₃. Nendeks on COCl₂, SOCl₂, ClOCl, CH₃COCl, ArCOCl, ArSO₂Cl, PCl₅, Me₂NSO₂Cl ja RO₂CNHSO₂Cl.

Kasutades reaktsioonil amiide nagu DMF, N,N-dimetüülatsetamiid, N-metüülpürrolidoon jt, mis on vedelikud, võime lahustina kasutada amiidi liiga. Muudel juhtudel on sagedased lahustid kloroform, metüülkloriid, benseen, tolueen, 1,2-diklorobenseen, dioksaan ja tetrahüdrofuraan.

Tavaliselt viiakse Vilsmeier-Haacki reaktsioon läbi toatemperatuuril või vahemikus 60-80 °C. Mõnedel juhtudel on ka kirjeldatud kuni 120 °C temperatuuri kasutamist.

Vilsmeieri-Haacki reaktsiooni kasutusalad

• Aromaatsete süsivesinike, fenoolide, fenüüleetrite, alkeenide, ketoonide, β-klorovinüülaldehüüdide formüleerimine
• Diformüleerimise reaktsioonid
• Formüleerimine koos aromatiseerimisega
• Regiospetsiifiline formüleerimine
• Reaktsioonid hapnikku ja lämmastikku sisaldavate nukleofiilide ja Vilsmeieri reagendi vahel
• Formüleerimine koos dimerisatsiooniga 

Näiteid Vilsmeieri-Haacki reaktsiooni praktilistest kasutustest

• Pürroolide süntees. Nt Gupton J. T. et al sünteesis 4-arüül-2-karbetoksüpürooli kasutades POCl₃, DMF-i ja temperatuuri tõstmist, millele järgnes NaPF₆/H₂O
• Funktsionaliseeritud püridiinide süntees. Nt Xiang D. et al töötas välja ühenõusünteesi asendatud püridiini saamiseks läbi Vilsmeieri-Haacki reaktsiooni.
• Pürimidiinide süntees. Nt Quiroga J. et al viisid läbi regioselektiivse pürasolo-(1,5-a)-pürimidiinisüsteemi sünteesi, kasutades Vilsmeieri-Haacki tingimusi.
• Pürasoolide süntees. Nt Aruna Kumar D. B. et al sünteesisid bensofuraanfenüülhüdrasooniderivaate, töödeldes bensofuraani fenüülhüdrasiiniga etanooli ja etaanhappe segus.
• Kinoliinide süntees. Nt Some S. et al töötasid välja uue protokolli osade kinoliinide valmistamiseks, kasutades selleks enoliseeritavate ketoonide töötlemist haloformüleerimise reaktsiooniga.
• Indoolide süntees. Nt Diana P. et al näitasid, et 1,4-bis(indool)diketoonid on kergesti kättesaadavad Vilsmeieri-Haacki reaktsiooniga.
• Püranoonide ja naftaldehüüdide süntees. Nt Xiang-Ying Tang ja Min Shi töötasid välja mugava ning efektiivse meetodi, et sünteesida 3-(-2-kloroetüül)-5-arüül-4H-püraan-4-oone ja 2-kloro-3-(2-kloroetüül)-1-naftaldehüüde keskmise kuni hea saagisega läbi Vilsmeieri-Haacki reaktsiooni erinevatel temperatuuridel, kasutades kergesti kättesaadavaid 1-tsüklopropüül-2-arüülatseetonaftoone.
• Oksasiinide süntees. Nt Damoiran M. et al sünteesisid funktsionaliseeritud oksasiine amidoalküülnaftoolidest Vilsmeieri tsüklisatsiooni abil.
• Kromoonide süntees. Nt Wang B. D. et al sünteesisid 6-hüdroksü-3-karbaldehüüdkromoone. 6-hüdroksü-4-kromoon-3-karbaldehüüdid on lihtsasti sünteesitavad läbi 2,5-dihüdroksüatseetofenooni reaktsiooni DMF-ga POCl₃ lahuses.
• Bitiofeenide ja bensotiofeenide dioksiidide süntees. Nt Herbivo C. et al sünteesisid seeria formüülasendatud 5-arüül-2,2-bitiofeene atseetofenonoonidest.