Mine sisu juurde

Sihtmärki proteolüüsi suunav kimäär

Allikas: Vikipeedia
PROTAC toimemehhanism (target – bioloogiline sihtmärk, proteasome – proteasoom)

Sihtmärki proteolüüsi suunav kimäär (inglise keeles PROteolysis-TArgeting Chimera, mille põhjal on erialakirjanduses levinud lühend PROTAC) on sünteetiline orgaaniline ühend, mille üks osa seondub huvipakkuva bioloogilise sihtmärgiga (nt onkogeeniga) ning teine osa ubikvitiini ligaasiga. Protsessi tulemusena liidab ubikvitiini ligaas valitud sihtmärgile polüubikvitiini, mis toimib raku signaaliradade seisukohalt kui märgis, mis suunab sihtmärki proteolüütilisse lagundamisse. Seega käivitub PROTAC-tüüpi ühendi toimel bioloogilise sihtmärgi lagundamine rakus, mis võiks olla efektiivsem viis patoloogilise seisundiga seotud sihtmärgi eemaldamiseks signaaliradadest, kui näiteks sihtmärgi ensümaatilise aktiivsuse blokeerimine (inhibeerimine). Kimääriks nimetatakse molekuli just seetõttu, et see kombineerib kaks struktuurselt erinevat (ja erineva funktsionaalsusega) osa.[1][2]

PROTAC-ühendite kontseptsiooni pakkus esimesena välja 2001. aastal USA teadlaste töörühm Kathleen M. Sakamoto ja Raymond J. Deshaies' juhtimisel.[3] Nad valisid bioloogiliseks sihtmärgiks ensüümi metioniini aminopeptidaas tüüp 2 (MetAP2), mis on oluline näiteks angiogeneesi jaoks ning mida inhibeerib looduslik ühend ovalitsiin. Autorid sünteesisid ühendi, kus ovalitsiini keto-rühm oli derivatiseeritud üle ühendava ahela (linkeri) peptiidiga, mis seondus SCF-tüüpi ubikvitiini ligaasiga.[4] Hilisemates ühendites on peptiidset osa enamasti asendatud lenalidomiidi fragmendiga: see on väiksema molekulmassiga ja hüdrofoobsem (mis on oluline, et PROTAC-ühend läbiks rakumembraani) ning see seondub tserebloniga (osa E3 ubikvitiini ligaasi ensüümkompleksist).[5][6]

Kliiniliste uuringute 3. faasi läbiva PROTAC-tüüpi ühendi vepdegestrant struktuur. Ühendi vasakpoolne osa seondub östrogeenide retseptoriga (ER) ning ühendi parempoolne osa tserebloniga. Ühendit on plaanis kasutada ER-positiivse rinnavähi raviks.

Edasistes uuringutes on PROTAC-ühendeid disainitud, lagundamaks erinevaid bioloogiliste sihtmärkide klasse – eriti neid, mille anomaalselt kõrge tase või aktiivsus on seotud erinevate vähkkasvajatega: näiteks östrogeenide retseptor[7], androgeenide retseptor[8], mitmed onkogeensed proteiinkinaasid[9], immuunkontrollpunkti valgud[10]. Samuti on PROTAC-ühendeid püütud luua ka selliste bioloogiliste sihtmärkide lagundamiseks, mille jaoks pole veel kliinilises kasutuses olevaid ravimeid, näiteks bromodomeeni valk 4 (BRD4)[11], transkriptsioonifaktor STAT3[12] või GTPaasi KRAS erinevad muteerunud vormid[13].

PROTAC-tüüpi ühendi eeliseks on asjaolu, et see ei pea seonduma bioloogilise sihtmärgi külge suure afiinsusega ega käituma inhibiitorina – oluline on, et see viiks kokku sihtmärgi ja ubikvitiini ligaasi. Seepärast peetakse PROTAC potentsiaalselt kasulikuks strateegiaks ka keeruliste bioloogiliste sihtmärkide puhul, mille jaoks pole seni õnnestunud disainida piisava afiinsusega inhibiitoreid, antagoniste või muid seonduvaid ligande. Kui PROTAC on ise proteolüütiliselt stabiilne, võib see rakus töötada mitu „tsüklit“, suunates iga PROTAC molekuli kohta lagundamisse rohkem kui 1 molekuli jagu bioloogilist sihtmärki.[14][15]

PROTAC kontseptsiooni pudelikaelaks on aga ajaolu, et valitud bioloogilise sihtmärgi pinnal peab eksisteerima vähemalt üks kättesaadava külgahelaga lüsiinijääk, mille ubikvitinüülimist saab ubikvitiini ligaas katalüüsida.[16] Lisaks on PROTAC-tüüpi ühendid suure molekulmassiga, rikkudes ravimidisainis ajalooliselt oluliseks peetud Lipinski viie reeglit.[17] Sellegipoolest oli 2022. aasta lõpu seisuga kliinilisi uuringuid läbimas vähemalt 20 PROTAC-tüüpi ühendit, millest östrogeenide retseptorile suunatud ühend vepdegestrant (ARV-471) ja androgeenide retseptorile suunatud ühend ARV-766 on uuringute 3. faasis.[18][19]

Viited

[muuda | muuda lähteteksti]
  1. ↑ Liu, Zi; Hu, Mingxing; Yang, Yu; Du, Chenghao; Zhou, Haoxuan; Liu, Chengyali; Chen, Yuanwei; Fan, Lei; Ma, Hongqun; Gong, Youling; Xie, Yongmei (20. detsember 2022). "An overview of PROTACs: a promising drug discovery paradigm". Molecular Biomedicine. 3 (1): 46. DOI:10.1186/s43556-022-00112-0. ISSN 2662-8651. PMC 9763089. PMID 36536188.
  2. ↑ Eesti Patendiamet (15.04.2013). "EE-EP 2 066 327 B1" (PDF). epa.ee. Vaadatud 05.11.2024.
  3. ↑ Sakamoto, K. M.; Kim, K. B.; Kumagai, A.; Mercurio, F.; Crews, C. M.; Deshaies, R. J. (17. juuli 2001). "Protacs: chimeric molecules that target proteins to the Skp1-Cullin-F box complex for ubiquitination and degradation". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 98 (15): 8554–8559. DOI:10.1073/pnas.141230798. ISSN 0027-8424. PMID 11438690.
  4. ↑ Griffith, E. C.; Su, Z.; Turk, B. E.; Chen, S.; Chang, Y. H.; Wu, Z.; Biemann, K.; Liu, J. O. (1997). "Methionine aminopeptidase (type 2) is the common target for angiogenesis inhibitors AGM-1470 and ovalicin". Chemistry & Biology. 4 (6): 461–471. DOI:10.1016/s1074-5521(97)90198-8. ISSN 1074-5521. PMID 9224570.
  5. ↑ Yamanaka, Satoshi; Furihata, Hirotake; Yanagihara, Yuta; Taya, Akihito; Nagasaka, Takato; Usui, Mai; Nagaoka, Koya; Shoya, Yuki; Nishino, Kohei; Yoshida, Shuhei; Kosako, Hidetaka; Tanokura, Masaru; Miyakawa, Takuya; Imai, Yuuki; Shibata, Norio (18. august 2023). "Lenalidomide derivatives and proteolysis-targeting chimeras for controlling neosubstrate degradation". Nature Communications (inglise). 14 (1): 4683. DOI:10.1038/s41467-023-40385-9. ISSN 2041-1723.
  6. ↑ Euroopa Ravimiamet. "RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE: Lenalidomide" (PDF). ema.europa.eu. Vaadatud 05.11.2024.
  7. ↑ Hamilton, Erika P.; Schott, Anne F.; Nanda, Rita; Lu, Haolan; Keung, Chi Fung; Gedrich, Richard; Parameswaran, Janaki; Han, Hyo S.; Hurvitz, Sara A. (1. juuni 2022). "ARV-471, an estrogen receptor (ER) PROTACdegrader, combined with palbociclib in advanced ER+/human epidermal growth factor receptor 2–negative (HER2-) breast cancer: Phase 1b cohort (part C) of a phase 1/2 study". Journal of Clinical Oncology (inglise). 40 (16_suppl): TPS1120–TPS1120. DOI:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.TPS1120. ISSN 0732-183X.
  8. ↑ Hung, Chiu-Lien; Liu, Hao-Hsuan; Fu, Chih-Wei; Yeh, Hsun-Hao; Hu, Tsan-Lin; Kuo, Zong-Keng; Lin, Yu-Chin; Jhang, Mei-Ru; Hwang, Chrong-Shiong; Hsu, Hung-Chih; Kung, Hsing-Jien; Wang, Ling-Yu (2023). "Targeting androgen receptor and the variants by an orally bioavailable Proteolysis Targeting Chimeras compound in castration resistant prostate cancer". EBioMedicine. 90: 104500. DOI:10.1016/j.ebiom.2023.104500. ISSN 2352-3964. PMID 36893587.
  9. ↑ Yu, Fei; Cai, Ming; Shao, Liang; Zhang, Jihong (30. juuni 2021). "Targeting Protein Kinases Degradation by PROTACs". Frontiers in Chemistry (inglise). 9. DOI:10.3389/fchem.2021.679120. ISSN 2296-2646.
  10. ↑ Dai, Meng-Yuan; Shi, Yu-Ying; Wang, An-Jin; Liu, Xue-Lian; Liu, Miao; Cai, Hong-Bing (4. november 2022). "High-potency PD-1/PD-L1 degradation induced by Peptide-PROTAC in human cancer cells". Cell Death & Disease (inglise). 13 (11): 1–4. DOI:10.1038/s41419-022-05375-7. ISSN 2041-4889.
  11. ↑ Shi, Yi; Liao, Yuan; Liu, Qianlong; Ni, Zhihao; Zhang, Zhenzhen; Shi, Minglei; Li, Pilong; Li, Haitao; Rao, Yu (9. mai 2023). "BRD4-targeting PROTAC as a unique tool to study biomolecular condensates". Cell Discovery (inglise). 9 (1): 1–13. DOI:10.1038/s41421-023-00544-0. ISSN 2056-5968.
  12. ↑ Jin, Jinmei; Wu, Yaping; Zhao, Zeng; Wu, Ye; Zhou, Yu-Dong; Liu, Sanhong; Sun, Qingyan; Yang, Guizhu; Lin, Jiayi; Nagle, Dale G.; Qin, Jiangjiang; Zhang, Zhiyuan; Chen, Hong-Zhuan; Zhang, Weidong; Sun, Shuyang (22. november 2022). "Small-molecule PROTAC mediates targeted protein degradation to treat STAT3-dependent epithelial cancer". JCI insight. 7 (22): e160606. DOI:10.1172/jci.insight.160606. ISSN 2379-3708. PMC 9746828. PMID 36509291.
  13. ↑ Yang, Jie; Wang, Qiao-Li; Wang, Guan-Nan; Ye, Jia-Cong; Li, Zi-Qian; Wang, Jing-Yun; Liang, Zhao-Hui; Li, Shu-Xin; Sun, Cong; Liao, Wen-Ting; Gao, Yi-Jun; Wang, Jing; Mao, Yong; Yu, Chunjing; Feng, Guo-Kai (28. juuni 2024). "A pan-KRAS degrader for the treatment of KRAS-mutant cancers". Cell Discovery (inglise). 10 (1): 1–14. DOI:10.1038/s41421-024-00699-4. ISSN 2056-5968.
  14. ↑ Graham, Harriet (1. november 2022). "The mechanism of action and clinical value of PROTACs: A graphical review". Cellular Signalling. 99: 110446. DOI:10.1016/j.cellsig.2022.110446. ISSN 0898-6568.
  15. ↑ Zhao, Hongtao; Narjes, Frank (14. detsember 2023). "Kinetic Modeling of PROTAC‐Induced Protein Degradation". ChemMedChem (inglise). 18 (24). DOI:10.1002/cmdc.202300530. ISSN 1860-7179.
  16. ↑ Tang, Rongfan; Wang, Zhe; Xiang, Sutong; Wang, Lingling; Yu, Yang; Wang, Qinghua; Deng, Qirui; Hou, Tingjun; Sun, Huiyong (26. juuni 2023). "Uncovering the Kinetic Characteristics and Degradation Preference of PROTAC Systems with Advanced Theoretical Analyses". JACS Au (inglise). 3 (6): 1775–1789. DOI:10.1021/jacsau.3c00195. ISSN 2691-3704. PMC 10301679. PMID 37388700.{{ajakirjaviide}}: CS1 hooldus: PMC vormistus (link)
  17. ↑ Békés, Miklós; Langley, David R.; Crews, Craig M. (2022). "PROTAC targeted protein degraders: the past is prologue". Nature Reviews. Drug Discovery. 21 (3): 181–200. DOI:10.1038/s41573-021-00371-6. ISSN 1474-1784. PMC 8765495. PMID 35042991.
  18. ↑ Wang, Xiao; Qin, Zhao-Long; Li, Na; Jia, Mei-Qi; Liu, Qiu-Ge; Bai, Yi-Ru; Song, Jian; Yuan, Shuo; Zhang, Sai-Yang (5. märts 2024). "Annual review of PROTAC degraders as anticancer agents in 2022". European Journal of Medicinal Chemistry. 267: 116166. DOI:10.1016/j.ejmech.2024.116166. ISSN 0223-5234.
  19. ↑ Arnold, Carrie (7. oktoober 2024). "PROTAC protein degraders to drug the undruggable enter phase 3 trials". Nature Medicine (inglise). DOI:10.1038/d41591-024-00072-8.
Pärit leheküljelt "https://et.wikipedia.org/w/index.php?title=Sihtmärki_proteolüüsi_suunav_kimäär&oldid=6771639"