Laminiinid

Allikas: Vikipeedia
Mine navigeerimisribale Mine otsikasti

Laminiinid (lamina – lad õhuke plaat, kiht) on peamised basaalmembraani valgud, mis kuuluvad heterotrimeersete glükoproteiinide hulka, koosnevad kolmest polüpeptiidahelast (α, β ja γ) ning seovad rakke ja ekstratsellulaarset maatriksit (adhesioonivalk). Laminiinid moodustavad võrgustikke ja seostuvad rakkude pinnal olevate retseptoritega, kinnitades rakke basaalmembraanile. Need on vajalikud paljude füsioloogiliste protsesside toimumiseks ja mängivad suurt rolli varases embrüonaalses arengus ja organogeneesis. Need on vajalikud kudede funktsioneerimiseks ja paranemiseks.[1][2]

Laminiini struktuur[muuda | muuda lähteteksti]

Laminiinid on multidomeensed heterotrimeersed valgud, mis koosnevad kolmest polüpeptiidahelast – α, β ja γ. Need on suured (400 kuni 900 kDa) risti- või T-kujulised molekulid kolme lühikese ja ühe pika õlaga. Lühikesed õlad moodustavad α, β ja γ ahel eraldi, pikk õlg koosneb kolmest kokku keritud ahelast. Selgroogsetel esineb viis erinevat α-, kolm β- ja kolm γ-ahelat. Iga ahel jaguneb domeenideks. Neid on kahte tüüpi – globulaarsed ja epidermaalse kasvufaktori sarnased, kusjuures viimased paiknevad globulaarsete domeenide vahel. α-ahelad erinevad β- ja γ-ahelaist selle poolest, et nende C-terminaalses otsas paikneb viis homoloogilist globulaarset domeeni. Peale selle on iga ahela C-terminaalse otsa juures spiraalselt keerdunud regioonid, mis moodustavad samuti domeene.[2]

Laminiini struktuur

Nomenklatuur[muuda | muuda lähteteksti]

Laminiini tähistamiseks kasutatakse mitut lühendit: LN, Ln, Lm või Lam. Aga kuna LN tähistab ka N-terminaalset domeeni ja Ln on naturaallogaritmi sümbol, siis on LM kõige eelistatum lühend. Esimese nomenklatuuri järgi kasutati laminiini tähistamiseks araabia numbrit vastavalt avastamise järjekorrale ja laminiini nimetus ei sisaldanud mingit informatsiooni molekuli struktuuri kohta. Näiteks kuna LM-1 (uue nomenklatuuri järgi LM111) avastati esimesena, siis LM juurde pandi number 1. Seega avastati LM-15 viieteistkümnendana. Teise nomenklatuuri järgi tähistatakse iga laminiini molekul kolmekohalise arvuga, kus esimene number märgib α-, teine β- ja kolmas γ-ahela tüüpi. Mõnikord pannakse iga numbri ette ka kreeka täht, kuid see ei ole kohustuslik. Laminiinid võivad biosünteesi käigus esineda ajutiselt ka dimeerses vormis. Sel juhul kasutatakse dimeeri nimetuses kreeka tähti (näiteks LM β1γ1-dimeer). Tänapäeval nimetatakse avastatud laminiinid teise nomenklatuuri järgi.

Ahelate domeenid tähistatakse Rooma numbritega, mida β- ja γ-ahelates võib olla kuus (I–VI) ja α-ahelas kolmeteist (I, II, IIIa, IIIb, IVa, IVb, V, VI, G1–5). Kuna domeene on kahte tüüpi, siis tähistatakse laminiini globulaarset domeeni LG ja laminiini epidermaalse kasvufaktori sarnast domeeni LE. LE-domeenid paiknevad LG-domeenide vahel ja vastavalt sellele nimetatakse neid LEa1–5, LEb1–8 või LEc1–3, alustades N-terminaalsest otsast. LG-domeene nimetatakse αIVb – L4a, IVa – L4b, βIV – LF, γIV – L4. Peale selle tähistatakse N-terminaalses otsas paiknevad domeenid LN, kuid C-terminaalses otsas LG1–5.[2]

Domeenide funktsioonid[muuda | muuda lähteteksti]

Globulaarsed domeenid esinevad ainult ahelates α1, -2, -3B ja -5; β1, -2 ja -3 ning γ1 ja -3. Need osalevad molekulide kokkupakkimises ja lihtsustavad laminiinide sisselülitamist basaalmembraani koosseisu. LE-domeenide roll on siiani ebaselge, kuigi γ1 ja -3 LEb3-domeen seob glükoproteiine nidogeen-1 ja -2, mis omakorda seovad laminiine (ka kollageeni molekule) omavahel. Üksikute ahelate spiraalsed domeenid moodustavad omavahel kokkukeerdudes ühe kolmekordse α-helikaalse domeeni.[3] LG-domeenid seonduvad raku pinnal olevate retseptorite ja ekstratsellulaarse maatriksi molekulidega.[1]

Biosüntees[muuda | muuda lähteteksti]

Laminiinide trimeerid ehitatakse intratsellulaarselt (raku sees) kolme astmena: ahelate väljavalimine, kokkupanemine ja stabiliseerimine. Igal ahelal on spetsiifilised järjestused, mis võimaldavad neil üksteist tuvastada ja ühineda. Lisaks järjestustele aitavad ahelaid koos hoida tugevad ioonilised interaktsioonid. Trimeeri kokkupanemine toimub kahes järgus.

  1. Laminiini γ1-ahela C-terminaalses otsas paikneb kümnest aminohappejäägist koosnev peptiid. See laseb γ- ja β-ahelate vahel moodustada stabiilse disulfiidsideme.
  2. α-ahela sisselülitamine eelmises järgus sünteesitud dimeeri koosseisu. Seda reguleerib II domeenis N-terminaalses otsas paiknev regioon.

Trimeeri sünteesimine tekitab signaali, mille järel see sekreteeritakse rakust välja. Heterotrimeeri kokkupanemine ja disulfiidsidemetega stabiliseerimine on vajalik selleks, et molekul saaks minna endoplasmaatilisest retiikulumist Golgi kompleksi, kus toimub selle glükosüleerimine (glükosüülijäägi molekuli külge panemine). Alles siis on heterotrimeer valmis ekstratsellulaarsesse ruumi väljutamiseks. Enne rakust väljumist lõigatakse sünteesitud ja töödeldud heterotrimeeril ära signaalpeptiid. Ekstratsellulaarses ruumis ei toimu enamasti valgu edasist töötlemist, välja arvatud α1-, β1-, β2- ja γ1-ahelates. Mõnda ahelat töödeldakse ka proteolüütiliselt. Näiteks lõigatakse mõnikord ära α2- ja α3-ahelate C-terminaalses otsas paiknevad G4- ja G5-domeenid. α3- ja γ2-ahelad tekivadki N-terminaalsete otsade III domeenide äralõikamise tagajärjel.[4]

Interaktsioonid teiste molekulidega[muuda | muuda lähteteksti]

Et moodustada basaalmembraani, interakteeruvad laminiinid erinevates kohtades teiste ekstratsellulaarse maatriksi valkudega. Nidogeen näiteks seondub laminiini γ1- ja -3-ahelatega, agriin (kuulub heparaansulfaat-proteoglükaanide hulka) aga spiraalse domeeni tsentraalse regiooniga. Peamisteks sidumiskohtadeks on α1 LG 4–5 domeenid. Nendele kinnituvad perlekaanid, fibuliin-1, hepariinid ja sulfatiidid. Eriti tähtis on sulfatiidide seondumine α1 või -2 LG-domeenidega, sest see indutseerib basaalmembraani kokkupakkimist ja retseptorite aktivatsiooni.[1]

Laminiinide retseptorid[muuda | muuda lähteteksti]

Laminiinide põhilisteks retseptoriteks on integriinid ja mitteintegriinid, kusjuures integriine on vähemalt kaheksa ja enamik neist seondub α-ahelate LG 1–3 domeenidega. On ka selliseid integriine, mis kinnituvad α-ahelate LN-domeenidele ning β1-, β2-, γ1- ja γ2-ahelate külge. Mitteintegriinsete retseptorite hulka kuuluvad düstroglükaan, sündekaanid ja Lutheri veregrupi glükoproteiin.[5] Düstroglükaan ja sündekaan seonduvad nii laminiinide kui ka teiste valkudega. Düstroglükaan evib suurimat afiinsust α1- ja -2-ahelate suhtes. Sündekaani retseptoreid on neli ja need kõik on võimelised seostuma laminiinidega. Ainuke retseptor, mis teiste valkudega ei seondu, on Lutheri veregrupi glükoproteiin. See seondub ainult laminiinidega, mille koosseisus on α5-ahel.[1]

Esinemine organismis[muuda | muuda lähteteksti]

Peaaegu kõik koespetsiifilised laminiinid erinevad üksteisest ainult α-ahela poolest. See tähendab, et igas konkreetses koes või kudede kogumis sünteesitakse kindlat tüüpi α-ahelat, kuid kõik β- ja γ-ahelate tüübid esinevad igas koes. α-ahelate geenide ekspresseerumise mehhanismid on siiani ebaselged. Ainuke α-ahel, mille transkriptsiooni regulatsiooni on uuritud, on α1. Selle geeni ekspressiooni parietaalses endodermis reguleerivad transkriptsioonifaktorid Sp1/Sp3, NF-Y, Sox7 ja Sox17 ning ekspressioon toimub nende koostoimel. Parietaalse endodermi embrüoväline basaalmembraan (Reicherti membraan) on väga paks ja selle koostises olev laminiin on LM111. Lisaks Reicherti membraanile ekspresseeritakse α1-ahela geene varases embrüonaalses arengus embrüonaalses basaalmembraanis ja epiteelirakkudes. α2-ahelat sünteesitakse neuromuskulaarsüsteemis (vöötlihasrakkude ja Schwanni rakkude basaalmembraanis). α3-ahelat on leitud peamiselt epidermist, α4 ekspresseeritakse aga endoteeli-, silelihas-, rasva-, Schwanni, vöötlihas- ja luuüdi rakkudes. α5-ahelat leidub samuti mitmes koes: embrüonaalses basaalmembraanis, arenevates ja täiskasvanud epiteelirakkudes, silelihasrakkudes, vöötlihase ja neuroni vahelises sünapsis.[1]

Mutatsioonid[muuda | muuda lähteteksti]

Mutatsioonid α2-ahelas põhjustavad I tüüpi kaasasündinud lihasdüstroofiat, mille sümptomiteks on lihasnõrkus, hüpotoonia, liigeste kõverdumine, ajudefektid ja perifeerne neuropaatia. Piersoni sündroom on samuti kaasasündinud haigus, mida põhjustavad mutatsioonid laminiinide β2-ahelas ja millel on varases eas suur suremus. See haigus avaldub neerupäsmakeste defektides ja nägemishäiretes, mis arenevad edasi neerude funktsiooni ja nägemise kaoni. Haiged kannatavad ka lihase- ja neuroloogiliste häirete all. Põiendiline marraskiirdumus (epidermolysis bullosa) on haigus, mida põhjustavad mutatsioonid epidermi basaalmembraanis ekspresseeruvas LM332-geenis. See on pärilik haigus ja avaldub villides, mis tekivad naha pinnale. Selline fenotüüp ei ole iseloomulik mitte ainult põiendilisele marraskiirdumusele, vaid ka antilaminiinsele armilisele villistuslööbele (ingl anti-laminin cicatricial pemphigoid), mis on autoimmuunhaigus ja avaldub autoantikehade seondumises LM332-ga, mistõttu valk hävitatakse. Peale selle on avastatud anti-p200-villistuslööve[6], mille puhul tekivad samuti villid, kuid autoantigeeniks on laminiini γ1-ahel. Laminiini α4-ahela mutatsioon võib põhjustada kardiomüopaatiat.[7] Ka tuumorite teke on protsess, mis on tugevalt seotud laminiinidega. Näiteks LM332 mängib olulist rolli lamerakulise vähi tekkes.[1]

Viited[muuda | muuda lähteteksti]

  1. 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 [Durbeej M. (2010) Laminins. Cell Tissue Res., 339(1):259-68. Epub 2009 Aug 20.], lisatekst.
  2. 2,0 2,1 2,2 [Aumailley M, Bruckner-Tuderman L, Carter WG, Deutzmann R, Edgar D, Ekblom P, Engel J, Engvall E, Hohenester E, Jones JC, Kleinman HK, Marinkovich MP, Martin GR, Mayer U, Meneguzzi G, Miner JH, Miyazaki K, Patarroyo M, Paulsson M, Quaranta V, Sanes JR, Sasaki T, Sekiguchi K, Sorokin LM, Talts JF, Tryggvason K, Uitto J, Virtanen I, von der Mark K, Wewer UM, Yamada Y, Yurchenco PD. (2005) A simplified laminin nomenclature. Matrix Biol., 24(5):326-32.], lisatekst.
  3. Laura Sanz, Laura García-Bermejo, Francisco J. Blanco, Peter Kristensen, Mónica Feijóo, Eduardo Suárez, Belén Blanco, and Luis Álvarez-Vallina. (2003) A novel cell binding site in the coiled-coil domain of laminin involved in capillary morphogenesis. EMBO J., 22(7): 1508–1517.
  4. [Monique Aumailley and Neil Smyth. (1998) The role of laminins in basement membrane function. J Anat., 193(Pt 1): 1–21], lisatekst.
  5. Parsons SF, Lee G, Spring FA, Willig TN, Peters LL, Gimm JA, Tanner MJ, Mohandas N, Anstee DJ, Chasis JA. (2001)Lutheran blood group glycoprotein and its newly characterized mouse homologue specifically bind alpha5 chain-containing human laminin with high affinity. Blood, 97(1):312-20.
  6. Dilling A, Rose C, Hashimoto T, Zillikens D, Shimanovich I. (2007) Anti-p200 pemphigoid: a novel autoimmune subepidermal blistering disease. J Dermatol, 34(1):1–8.
  7. Goidescu, Cerasela Mihaela. "Dilated cardiomyopathy produced by lamin A/C gene mutations". Clujul Medical 86 (4): 309–312. 

Viitamistõrge: <references>-siltide vahel olevat <ref>-silti nimega "lKSaO" ei kasutata eelnevas tekstis.

Viitamistõrge: <references>-siltide vahel olevat <ref>-silti nimega "pMHJc" ei kasutata eelnevas tekstis.

Kirjandus[muuda | muuda lähteteksti]