Hüpotalamuse-ajuripatsi-neerupealiste telg

Hüpotalamuse-ajuripatsi-neerupealiste telg (ingl k hypothalamus-pituitary-adrenal axis, lühendina HPA axis – HPA telg) on mudel, mis kirjeldab stressivastusega seotud hormoonide hierarhilist talitlust imetajatel ja ka teistel loomadel (nt lindudel).[1][3]
HPA telg on üks mitmest hüpotalamusest lähtuva hormoonide hierarhilise toime teljest. Hüpotalamuses toodetav peptiidne hormoon CRH (kortikotropiini vabastav hormoon) aktiveerib ajuripatsi ehk hüpofüüsi eessagaras peptiidse hormooni ACTH (adrenokortikotroopne hormoon) tootmist, mis omakorda aktiveerib neerupealiste koores steroidhormoonide glükokortikoidide tootmist (kortisool inimeste puhul või kortikosteroon mitmetes teistes organismides, sh hiirtes ja rottides). Sarnaselt HPG teljega esineb ka HPA teljel nn pulsatiivsust – st hormoonide sekreteerimine sisenõrenäärmete poolt ei ole pidevalt ühesugune, vaid selles esineb süstemaatilisi maksimume ja miinimume (seda ka stressi puudumise korral). HPA telje raames esineb ka nn biokeemilist tagasisidestatust – kortisool vähendab hüpotalamuses CRH tootmist ning ajuripatsis ACTH tootmist. Edasises tekstis keskendutakse HPA talitlusele inimorganismi kontekstis.[4][5]
HPA telje toimimine täiskasvanu organismis on väga oluline, tagamaks normaalset reaktsiooni stressile, kuid kroonilise stressi tingimustes võib HPA töö olla häirunud. HPA anomaalset tööd on seostatud mitmete psüühikahäirete (sh depressioon, ärevus, traumajärgne stressihäire, anoreksia) ning sõltuvustega (sh alkoholism), aga ka autoimmuunhaigustega.[6][7][8][9] Loote arengu lõpuetappides on aga HPA telje toimimine kriitiline kopsude talitluse tagamiseks ning HPA telg kontrollib üldisemalt loote valmidust sünnitusprotsessiks ja ellujäämist sünni järel, eriti enneaegse sünnituse korral.[10][11]
Ingliskeelsete allikate puhul tuleks eristada HPA telje mõistet identsest lühendist, mis tähistab avalikku andmebaasi inimese proteoomi kohta – Human Protein Atlas.[12]
Hormoonid ja nende retseptorid HPA teljel
[muuda | muuda lähteteksti]Ajalooliselt algas HPA telje üksikute toimivate komponentide avastamine 1538. aastal, kui Andreas Vesalius kirjeldas ajuripatsi anatoomiat, ning jätkus 1563. aastal, kui Bartolomeo Eustachi mainis esimesena neerupealist kui iseseisvat elundit. Kortikosteroidide olulisus tuli aga ilmsiks alles 20. sajandi esimesel poolel tehtud uuringutes ning CRH ja ACTH retseptorite kloonimiseni jõuti 1990. aastatel.[13]

CRH
[muuda | muuda lähteteksti]Kortikotropiini vabastav hormoon on peptiidsete hormoonide perekonna liige – lisaks sellele kuuluvad CRH perekonda veel urokortiinid 1-3. CRH perekonna liikmed sisaldavad 38–41 aminohappejääki ning omavad kõrget struktuurse sarnasuse määra. CRH-d, mida nimetatakse ka kortikoliberiiniks või kortikotropiini vabastavaks faktoriks, toodetakse esialgu 196-aminohappelise prohormoonina. Kuigi CRH on eeskätt tuntud oma rollide poolest HPA teljes, ekspresseerivad seda lisaks erinevatele piirkondadele ajus ka mitmed perifeersed koed.[15]
HPA teljes toimub CRH tootmine hüpotalamuse paraventrikulaarses tuumas (PVN) vastusena mitmetele virgatsainetele, mis vabanevad hipokampusest: näiteks noradrenaliin ja glutamaat stimuleerivad CRH tootmist, samas gamma-aminovõihape pidurdab CRH vabastamist. PVN neuronite populatsioon, mis toodab CRH-d, on lisaks võimeline tootma ka teisi organismi talitlemiseks olulisi hormoone, sealhulgas vasopressiini, oksütotsiini, neurotensiini, enkefaliine ja koletsüstokiniini.[16]
CRH time avaldub kudedes, mis eskpresseerivad CRH retseptoreid (CRHR1 ja CRHR2). Nende aminohappeline järjestus on 70% ulatuses identne, kusjuures suurimad erinevused esinevad just domeenides, mis vastutavad rakuvälise agonisti sidumise eest (CRHR1 seob eelistatult CRH-d, samas kui CRHR2 seob eelistatult urokortiine). Nii CRHR1 kui ka CRHR2 kuuluvad G-valkudega seotud retseptorite hulka; konkreetsemalt on tegemist Gs-tüüpi valguga, mis tähendab, et retseptorite aktiveerumisega kaasneb sekundaarse virgatsaine cAMP tootmine. See käivitab omakorda proteiinkinaasiga A, transkriptsioonifaktoriga CREB ning guaniin-nukleotiidi vahetusfaktoriga Epac seotud signaaliradu.[15]
Ajus vahendab CRH funktsioone eeskätt CRHR1, mida ekspresseerivad näiteks hüpofüüsi eessagara neuronid. HPA telje talitluse seisukohalt on seejuures oluline CRH ja vasopressiini koostöö, sest mõlema hormooni vahendusel käivitub hüpofüüsi eessagaras proopiomelanokortiini (POMC) geeni transkriptsioon. See geen kodeerib HPA telje järgmist hormooni – kortikotropiini ehk ACTH. Vasopressiin avaldab oma toimet seejuures mitte CRH retseptorite, vaid vasopresiini V1-tüüpi retseptorite kaudu.[17][18]

ACTH
[muuda | muuda lähteteksti]ACTH on peptiidne hormoon, mis sisaldab 39 aminohappejääki. ACTH saadakse 267 aminohappejäägist koosneva valgu POMC suunatud lagundamisel, mida katalüüsivad seriiniproteaaside perekonda kuuluvad ensüümid prohormooni konvertaasid. Kõigepealt eemaldatakse POMC translatsiooni käigus N-terminaalne signaalpeptiid ning seejärel lagundatakse moodustunud suurem saadus (241 aminohappejääki) nii, et N-terminaalsest osast tekib pikem peptiid pro-ACTH ja C-terminaalsest osast beetalipotropiin. Pro-ACTH edasisel lagundamisel saadakse peptiidid pro-gamma-MSH (MSH tähendab seejuures melanotsüüte stimuleerivat hormooni), JP (ingl k joining peptide) ning vahetult ACTH ise. Hüpofüüsi eessagaras piirdub POMC lagundamine eelmainitud sammudega, kuid teistes kudedes (sh hüpotalamuses või naharakkudes) toimub pro-gamma-MSH, ACTH ja beetalipotropiini edasine proteolüütiline suunatud lagundamine.[19]

ACTH retseptoriks organismis on melanokortiin-2-retseptor ehk MC2R, mis paikneb neerupealiste koore zona fasciculata rakkudes. Retseptorile seondumise ja selle aktiveerimise seisukohalt on kriitilised nii ACTH N-terminalis paiknev aminohappeline järjestus His6Phe7Arg8Trp9 kui ka ACTH keskel paiknev järjestus Lys15Lys16Arg17Arg18Pro19. MC2R kuulub samuti G-valguga seotud retseptorite hulka ning selle talitluseks on vajalik abivalk MRAP (ingl k melanocortin 2 receptor accessory protein). Ka MC2R signaaliraja keskseks sekundaarseks virgatsaineks on cAMP, mille vahendusel käivitatakse glükokortikoidide ehk glükokortikosteroidide (sh kortisooli) süntees.[20][21]
Kortisool
[muuda | muuda lähteteksti]
Kortisool on steroidhormoon, mis kuulub glükokortikoidide klassi. Glükokortikoidide nimetus on sulandsõna, mis sisaldab mõisteid glükoos, korteks (koor) ja steroid – vihjates vastavalt glükokortikoidide rollile ainevahetuses, sünteesile neerupealiste koores ja steroidsele struktuurile. Glükokortikoidide süntees kuulub steroidogeneesi alla; neerupealistes toimub see dünaamilise de novo protsessina ehk saaduseid ei ladustata kiireks vabastamiseks vajaduse korral. Steroidogeneesi kui ensüümkatalüüsitud sünteesireaktsioonide kogumi lähteaineks on kolesterool, kuid vahetult kortikosterooni ja kortisooli sünteesiraja lähteaineks on neurosteroidide hulka kuuluv pregnenoloon. Lisaks HPA telje käivitatud kortisooli sünteesile neerupealistes võivad kortisooli toota ka teised organid ja koed (sh maks ja rasvkude) – sel juhul on lähteaineks kortisoon, mida muundab kortisooliks ensüüm kortisooni reduktaas. Maks osaleb samas ka kortisooli lagundamises, eemaldades seda vereringest.[22][23]

Kuigi HPA telje intensiivne aktiveerumine toimub just stressi tingimustes, omab HPA telg tänu põimitusele teiste hormoonide ja virgatsainete radadega ka teatud baasaktiivsuse taset. HPA telje puhul on kortisooli basaalne (st akuutse või kroonilise stressi väline) eritamine neerupealistest pulsatiivne, kus kortisooli kontsentratsioon veres tõuseb iga 60–90 minuti järel, ning seotud ka ööpäevarütmiga, saavutades maksimumit (140–690 nM) varahommikul. Pulsatiivsuse biokeemiline mehhanism pole seejuures kindlaks tehtud, kuid on teada, et HPA teljes esinev kortisooli maksimumtasemete muster ei ole sünkroniseeritud HPG teljes esineva luteiniseeriva hormooni pulsatiivse käitumisega, mistõttu HPA telje pulsatiivsus peab olema iseseisvalt reguleeritav.[4][24][25][26] Eritatud kortisool ringleb veres, seotuna transportvalgu CBG külge (ingl k corticosteroid-binding globulin).[27]
Kortisooli tuntuimad retseptorid on glükokortikoidide retseptor (GR) ja mineralokortikoidide retseptor (MR), mis ekspresseeruvad erinevates kudedes, vahendades kortisooli efekte organismis. Nii GR kui ka MR näol on tegemist nn tuumaretseptoritega, mis seotuna kortisooliga käituvad transkriptsioonifaktoritena (kuigi hiljutiste uuringute kohaselt esinevad kortisoolil ka kiiremad „mittegenoomsed“ ehk geenide avaldumisega mitteseotud efektid, mis võivad tuleneda GR ja MR populatsioonist rakumembraanil). Seejuures on kortisooli afiinsus MR suhtes ligi suurusjärk kõrgem, mistõttu GR-vahendatud efektid muutuvad võimalikuks vaid kortisooli eriti kõrge taseme juures ning on ajutisemad, samas kui MR-vahendatud efektid realiseeruvad ka kortisooli madalamatel kontsentratsioonidel ning on püsivamad. Arvatakse, et GR- ja MR-vahendatud efektide erinev kestus võib luua eeldusi HPA telje eespool mainitud pulsatiivseks käitumiseks – ka tänu sellele, et HPA teljes esineb nn negatiivne tagasisidestatus. Nimelt ekspresseeruvad MR ja GR nii hipokampuses, hüpotalamuses kui ka hüpofüüsis ning kortisooli seondumine nende retseptoritega põhjustab CRH ja ACTH tootmise pidurdamist.[4][26]
Perifeersetes kudedes on tuntuim kolesterooli toime glükoosi ja rasvade metabolismile. Nimelt põhjustab kortisool nii glükoosi kui ka vabade rasvhapete sisalduse kasvu vereringes, käivitades maksas glükoneogeneesi (glükoosi süntees muudest ainetest kui süsivesikud – näiteks laktaadist), lihastes glükogenolüüsi (varuaine glükogeeni lagundamine glükoosiks) ja raskvkoes lipolüüsi (triglütseriidide lagundamine glütserooliks ja rasvhapeteks). Samas viib pidevalt kõrgenenuna püsiv kortisooli tase kroonilise stressi tingimustes kehamassiindeksi suurenemiseni ning nn metaboolse sündroomi tekkeni, mida iseloomustavad ülekaalulisus ja kõrge vererõhk. Selline näiline vastuolu on seotud stimuleeriva efektiga söögiisule, mis hõlmab lisaks kortisoolile ka teiste virgatsainete ja hormoonide vahendatud signaaliradu.[28][29][30][31][32]
Samuti on tuntud stressi pärssiv toime immuunsüsteemile, kuigi hiljutised uuringud on näidanud, et immuunsüsteemi rakkude tasemel pidurdab kortisool küll mõnede interleukiinide sünteesi, kuid samas käivitab teiste interleukiinide tootmist. Seega esineb HPA telje aktiveerumise tulemusena pigem tasakaalu nihkumine rakulisest immuunsusest humoraalsele immuunsusele. Kuigi ajutiselt kaasneb kortisooli taseme tõusuga põletikuvastane toime, võib see kroonilise stressi tingimustes tingida immuunsüsteemi häireid, sh vastuvõtlikkust infektsioonidele, autoimmuunhaigusi ja allergiaid.[33][34]
HPA telje seos teiste hormoonide ja virgatsainete vahendatud protsessidega
[muuda | muuda lähteteksti]HPA-telje erinevad tasemed on tihedalt põimunud mitmete teiste hormoonide ja virgatsainete vahendatud radadega. Mitmed uuringud, mis keskenduvad vastavate korrelatsioonide tuvastamisele, on teostatud loommudelites, kuid on teostatud ka in vitro katseid inimorganismist eraldatud rakkudega rakukultuuris ning kliinilisi uuringuid patsientide ja tervete vabatahtlikega.
Epinefriin (adrenaliin) ja norepinefriin (noradrenaliin)
[muuda | muuda lähteteksti]
Vaatamata sellele, et HPA telje ingliskeelses nimetuses esineb termin adrenal, ei kuulu adrenaliin otseselt HPA telje koosseisu. Adrenaliini ja noradrenaliini tootmine neerupealiste säsi rakkudes käivitub samuti vastusena stressile, mandeltuumast lähtudes ja hüpotalamuse vahendusel, kuid signaal kulgeb autonoomse närvisüsteemi kaudu ning toimib seepärast oluliselt kiiremini kui suuresti vereringest sõltuv HPA-telje aktivatsioon. Samas on HPA-telje ja adrenaliini ning noradrenaliini rajad organismis siiski põimunud: nii stimuleerib noradrenaliin hüpotalamuses CRH toomist ning adrenaliin stimuleerib hüpofüüsis pro-opiomelanokortiini (POMC) geeni transkriptsiooni ja adrenokortikotroopse hormooni tootmist POMC proteolüütilise lagundamise kaudu.[36][37][38]

Gamma-aminovõihape
[muuda | muuda lähteteksti]Gamma-aminovõihape (GABA) on põhiline närviimpulsi ülekannet inhibeeriva toimega virgatsaine ajus. Gamma-aminovõihappe A-tüüpi retseptorid (GABA-A) toimivad kloriidioonide ioonkanalitena ning on ühtlasi sihtmärgiks tuntud rahustitele (sh bensodiasepiinidele), mis käituvad GABA-A agonistidena.[39]
GABA-A retseptoreid ekspresseerivad ka PVN rakud, mis toodavad hüpotalamuses HPA telje n-ö esimese taseme hormooni – CRH-d. Seepärast omab hipokampusest vabanenud GABA pärssivat toimet CRH tootmisele. Seevastu HPA telje n-ö viimase taseme hormoonid (glükokortikoidid) ja nende metabolismi saadusena tekivad neurosteroidid võivad suurendada GABA-A ekspressioonitaset ajus. See aitab kaasa negatiivse tagasiside loomisele HPA teljes ning seega ka organismi taastumisele stressist.[40][41]

5-hüdroksütrüptamiin (serotoniin)
[muuda | muuda lähteteksti]Serotoniin ehk 5-hüdroksütrüptamiin (5-HT) on trüptofaanist kehasiseselt toodetav virgatsaine, mida tuntakse enim kui meeleolu, õppimise ja unega seotud radade vahendajat ajus. Tegelikult on aga üliolulised ka serotoniini funktsioonid muudes kudedes: enamik inimorganismi serotoniinist toodetakse hoopis soolestikus, kus serotoniin reguleerib soolte liikuvust; lisaks on serotoniin oluline näiteks vereliistakutes, kus see käivitab vigastuse korral hüübimist ning ka veresoonte kokkutõmbumist. Serotoniinil on kokku seitse retseptorite tüüpi (5-HT1 kuni 5-HT7), kusjuures 5-HT1 ja 5-HT2 puhul eristatakse ka alatüüpe; enamik nendest retseptoritest kuulub G-valguga seotud retseptorite klassi, välja arvatud 5-HT3, mis on ioonkanal. Närvisüsteemi kontekstis on oluline ka serotoniini transporter SERT, mida kodeerib geen SLC6A4; SERT vahendab serotoniini tagasihaaret sünapsist presünaptilisse rakku. Kuigi viimatimainitud funktsioon on terve organismi kontekstis oluline, taastamaks närviimpulsi levikule eelnenud olukorda sünapsis, on SERT oluliseks sihtmärgiks SSRI-tüüpi antidepressantide jaoks (ingl k selective serotonin reuptake inhibitor), mis võimaldavad serotoniini tagasihaaret blokeerida ja ssega pikendada serotoniini toime kestust sünapsis.[42][43][44]
1980. aastate lõpus tehtud uuringud näitasid, et kliinilise depressiooniga naispatsientidel esineb serotoniini toimel kortisooli järsk tõus vereplasmas, mida ei täheldatud väiksema depressiivsete sümptomite arvuga naispatsientidel ega depressiooniga meespatsientidel.[45] Kuigi suurenenud kortisoolieritus serotoniini toimel kliinilise depressiooni tingimustes jõudis kõrgkooliõpikutes mainimise tasemele, ei ole hilisemad uuringud põhjuslikku seost toetanud.[46] Küll on aga välja pakutud alternatiivne mudel, mis on kooskõlas serotoniini rolliga depressioonis: nimelt kiireneb stressi tingimustes kortisooli toimel serotoniini tagasihaare, mis võib viia stressist põhjustatud depressioonini.[47]
Vasopressiin ja oksütotsiin
[muuda | muuda lähteteksti]
Vasopressiin on tuntud antidiureetilise hormoonina, mis toimib neerudele ja arterioolidele, tõstes vererõhku. Aju kontekstis on samuti uuritud vasopressiini ja sellega struktuurselt sarnase peptiidhormooni oksütotsiini mõju inimese ja teiste imetajate sotsiaalsele käitumisele.[48]
HPA telje ja vasopressiini kokkupuude esineb eeskätt CRH ja ACTH tasandil. Samad hüpotalamuse neuronid, mis toodavad CRH-d, on võimelised tootma ka vasopressiini – ning samad hüpofüüsi eessagara neuronid, mis ekspresseerivad CRH retseptoreid, eskpresseerivad ka vasopressiini V1-tüüpi retseptoreid. Seejuures on näidatud, et vasopressiini V1 tüüpi retseptorite aktiveerumise tulemusena suureneb nii HPA telje järgmise astme hormooni ehk ACTH ekspressioon kui ka CRH retseptori ekspressioon, mis jällegi käivitab ACTH taseme tõusu.[17][49][50]
Oksütotsiini toodavad supraoptilise tuuma neuronid, mille võrgustik põimub hüpotalamuses PVN neuronitega. Samuti saab oksütotsiin levida ACTH-d tootvate neuroniteni läbi hüpotalamust ja hüpofüüsi ühendavat kapillaaride võrgustikku. Nii CRH kui ka ACTH neuronid ekspresseerivad oksütotsiini retseptoreid, kusjuures erinevalt vasopressiinist omab oksütotsiin pidurdavat toimet nii CRH kui ka ACTH tootmisele. Arvatakse, et see on oluline, peatamaks kõrgenenud kortisooli tasemega seotud stressivastust sünnituse järel ning loomaks sobivat tausta ema ja vastsündinu kontakti tekkeks, kuivõrd nii oksütotsiini kui ka kortisooli kontsentratsioon on sünnitusjärgselt kõrge mõlema organismis.[51]
Koletsüstokiniinid
[muuda | muuda lähteteksti]
Koletsüstokiniinid (CCK) on peptiidhormoonide perekond, mida tuntakse enim rolli poolest seedimise kontekstis. CCK peptiidid saadakse vastava prohormooni CCK suunatud proteolüütilisel lagundamisel, kusjuures moodustuvad väga erineva pikkusega peptiidid (8-58 aminohappejääki), millel on identne aminohappeline järjestus C-terminaalis (Trp-Met-Asp-Phe) ja C-terminaal ise on amideetud. See järjestus tagab CCK seondumist retseptoritele (CCK1R ja CCK2R), mis kuuluvad G-valkudega seotud retseptorite hulka ning ekpresseeruvad organismi mitmes paikmes. Peensooles toodetav CCK stimuleerib sapi ja seedekulgla ensüümide vabanemist vastavalt sapipõiest ja pankreasest, aidates kaasa lipiidide ja valkude seedimisele. Aju kontekstis on aga CCK seotud täiskõhutunde tagamisega.[54][55]
Uuringud rottides ja tervetes vabatahtlikes on näidanud, et CCK retseptorite agonistid põhjustavad HPA telje aktiveerumist, samas kui CCK retseptorite antagonistid blokeerivad ACTH ja glükokortikoidide tootmist – seda aga vaid akuutse paastumise tingimustes. Seega arvatakse, et CCK ülesandeks on aktiveerida HPA telg tingimustes, kus glükoosi tase veres langeb järsult – seejuures toimub aktiveerumine hüpotalamuse tasandil, sest PVN neuronites on näidatud CCK1R ja CCK2R mRNA olemasolu.[56][57]
Enkefaliinid ja beetaendorfiin
[muuda | muuda lähteteksti]Enkefaliinid on viiest aminohappejäägist koosnevad peptiidid (Met-enkefaliini järjestus: Tyr-Gly-Gly-Phe-Met, Leu-enkefaliini järjestus: Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu), mida toodavad geenide PENK või POMC ekspressiooni kaudu mitmed kesknärvisüsteemi ja perifeerse närvisüsteemi osad, aga ka neerupealised. Mõlema geeni puhul toodetakse kõigepealt pikem prohormoon ning selle suunatud proteolüütilisel lagundamisel saadakse enkefaliinid. POMC puhul tekib lagundamise tulemusena kõigepealt hormoon beetalipotropiin, mille edasisel lagundamisel saadakse beetaendorfiin (31 aminohappejääki) ning selle lagundamisel omakorda Met-enkefaliin. Nii enkefaliinid kui ka beetaendorfiin on tuntud opioidse retseptori endogeensete (kehaomaste) agonistidena, millel on valu vaigistav toime ja mis kutsuvad esile heaolutunde.[58][59]
Kuna POMC ekspressiooniga on seotud ka HPA teljes ACTH tootmine, siis on enkefaliinide ja beetaendorfiini rajad HPA teljega otseselt seotud. Lisaks on enkefaliinide puhul katsed rottides näidanud HPA telje aktiveerivat efekti, kusjuures enkefaliinide käivitatud kortikosterooni tõus oli blokeeritav nii opioidsete retseptorite kui ka alfa-tüüpi adrenergiliste retseptorite kaudu. Samas beetaendorfiin pigem piirab HPA telje vahendatud vastust akuutsele stressile, kuigi selle täpne biokeemiline mehhanism pole seni selge ning loommudelitega tehtud uuringute tulemused on kohati vastuolulised. Küll on aga näidatud, et beetaendorfiini toimel väheneb põletikuliste ning suureneb põletikuvastaste tsütokiinide tootmine, mis mõnevõrra sarnaneb kortisooli toimega immuunsüsteemile.[59][60][61]
Melanokortiinid
[muuda | muuda lähteteksti]
Melanokortiinid on peptiidhormoonid, mis on ajalooliselt tuntud oma rolli poolest naha pigmentatsiooni tagamisel melaniini tootmise käivitajatena – sellest tuleneb ka melanokortiinide nimetus ja ingliskeelses kirjanduses levinud lühend MSH (melanotsüüte stimuleeriv hormoon). Samas on melanokortiinidel teisigi rolle, mis on seotud nii põletikulise vastuse, söögiisu kui ka seksuaalkäitumisega. Melanokortiinide perekond sisaldab kolm liiget (alfa-, beeta- ja gamma-MSH), kusjuures kõiki neid peptiide saadakse prohormooni POMC degradeerimise eri etappidel (näiteks alfa-MSH tekib ACTH proteolüütilisel lagundamisel). Melanokortiinide retseptoreid on viis tüüpi (MC1R-MC5R), kusjuures erinevad retseptorid vastutavad eri ülesannete eest. MC1R on seotud pigmentatsiooni tagamisega nahas (kuigi retseptorit leidub ka ajus). MC2R käivitab glükokortikoidide biosünteesi neerupealistes. MC3R ja MC4R ekspresseeruvad ajus, kusjuures MC3R on olulisem lapseeas, kuna tagab organismi kasvu ja ainevahetust, aga ka üleminekut puberteeti, ning MC4R reguleerib ainevahetusega seotud protsesse täiskasvanutel, kuid on samuti seotud nii meeste kui ka naiste libiidoga. MC5R reguleerib rasueritust rasunäärmetest.[20][62]
Retseptoreid MC1R, MC3R, MC4R ja MC5R saavad aktiveerida nii ACTH kui ka melanokortiinid, samas retseptor MC2R aktiveerub ainult ACTH toimel. Seega on melanokortiinide signaalvõrgustik vaadeldav HPA telje laiendusena. Lisaks on näidatud, et stressi tingimustes võib avalduda ka melanokortiinide positiivne tagasiside HPA teljele – näiteks katsetes rottidega on näidatud, et MC4R blokeerimine stressi tingimustes langetas ACTH ja kortikosterooni tootmist. Kuna MC4R on oluline energia homöostaasis, võib selline seos HPA teljega osutuda terves organismis oluliseks aju metaboolsete ja stressivastusega seotud süsteemide kooskõlalisuse tagamiseks. Samas uuritakse MC4R sihtmärgina anoreksia kontekstis, blokeerimaks korraga söömishäiret ja ärevust stimuleerivaid mustreid.[20][63][64]
Neuropeptiid Y
[muuda | muuda lähteteksti]
Neuropeptiid Y on tegelikult neuropeptiidide perekond, millesse kuulub kolm 36-aminohappejäägist koosnevat amideeritud C-terminaaliga peptiidi (NPY, PYY ja PP). Peptiididel on suur struktuurne sarnasus ning ajus on levinuim NPY. NPY retseptorid kuuluvad G-valguga seotud retseptorite klassi (olles enamasti seotud adenülaadi tsüklaasi inhibeerivate Gi-tüüpi valkudega, aga mõningate uurimuste kohaselt ka Ca2+ tõusu põhjustavate Gq-tüüpi valkudega) ning NPY perekonna eri liikmed seostuvad NPY retseptori alatüüpidele erinevate afiinsustega. Inimorganismis on teada neli funktsionaalset retseptorit (hY1, hY2, hY4, hY5). hY1 ekspresseerub aju erinevates piirkondades (sh hipokampuses ja hüpotalamuses), aga ka rasvkoes, südame-veresoonkonnas, soolestikus ja neerupealistes. See seondub eelistatult NPY ja PYY-ga ning omab mitmeid füsioloogilisi rolle: söögiisu suurendamine, veresoonte kokkutõmbumine, ärevuse vähendamine, luude homöostaasi tagamine. hY2 ekspresseerub põhiliselt kesk- ja piirdenärvisüsteemi presünaptilistes neuronites, kontrollides erinevate virgatsainete vabanemist. Ka hY2 seondub eelistatult NPY ja PYY-ga ning osaleb ka tsirkadiaanrütmi ja angiogeneesi reguleerimises.[66]
NPY anksiolüütiline ja rahustav toime põhineb HPA telje esimese astme hormooni CRH vabanemise inhibeerimisel.[67] Samas on näidatud, et akuutse stressi tingimustes on NPY ja kortisooli (inimeste puhul) või kortikosterooni (loomkatsete korral) tasemed veres positiivses korrelatsioonis, olles mõlemad kõrged.[68][69] Seega võib trankviliseeriva NPY vabastamine olla adaptiivseks mehhanismiks, mis võimaldab organismil akuutsest stressist üle saada HPA telje vaigistamise kaudu.[70]
Glükagoonitaoline peptiid 1 (GLP-1) ja insuliin
[muuda | muuda lähteteksti]
Kõhunääre eritab kaht valgulist hormooni, mille toimed avalduvad teistes elundites ja kudedes (nt maks, lihased, rasvkude) ning on vastandlikud: glükagoon viib veresuhkru tõusuni, insuliin aga veresuhkru languseni. Terves organismis esinevad tsirkadiaanrütmist sõltuvad insuliini ja glükagooni tasemete kõikumised. Öösiti toimub veresuhkru langus ning selle kompenseerimiseks hakkavad pankrease alfarakud eritama glükagooni, mis stimuleerib glükoneogeneesi (suhkrute süntees mitte-sahhariidsetest lähteainetest) ning glükogenolüüsi (varuaine glükogeeni lagundamine glükoosiks). Päevasel ajal toitumisjärgselt vabaneb aga insuliin, mille toimel glükoos imendub verest rakkudesse, kus toimub glükolüüs (glükoosi lõhustamine universaalse energiaallika ATP sünteesi nimel) ja glükogenees (glükogeeni moodustumine glükoosist). Teist tüüpi diabeedile, aga ka metaboolsele sündroomile on aga iseloomulik nn resistentsuse kujunemine insuliini suhtes. Resistentsuse taga on mitmeid biokeemilisi mehhanisme, sh metaboolsed muutused rasvkoes ja glükagooni anomaalselt kõrge tase veres.[72][73]

Glükagooni-taoline peptiid 1 (GLP-1) on peptiidhormoon, mida toodavad põhiliselt soolestiku enteroendokriinsed L-rakud. Seejuures toodetakse GLP-1 samast prohormoonist, millest pankreaserakkudes moodustub glükagoon, kuid bioloogiine toime on neil erinev: GLP-1 käivitab organismis insuliini tootmist ja surub maha glükagoonieritust. Algsest GLP-1 molekulist eemaldatakse veel kuus N-terminaalset aminohapet ja saadakse GLP-1(7-36) või GLP-1(7-37), mis on hormooni bioloogiliselt aktiivsed vormid.[75][76] Nii GLP-1(7-36) kui GLP-1(7-37) seonduvad GLP-1 retseptorile väga suure afiinsusega (kompleksi dissotsiatsioonikonstandi KD väärtus ligi 55 pM). GLP-1 retseptori ekspressioonitase on kõrge pankrease beetarakkudes ning madalam pankrease alfarakkudes. Lisaks on GLP-1 retseptor ekspresseerunud ka aju teatud regioonides, mis külgnevad isu reguleerimise eest vastutavate hormoonide (melanokortiinid, neuropeptiid Y) toimekeskustega – sel viisil võimaldavad GLP-1 retseptori agonistid langetada söögiisu.[77][78][79] Klassikalise mudeli kohaselt on GLP-1 retseptor seotud Gαs-valguga ning retseptori aktiveerumisega kaasneb sekundaarse virgatsaine cAMP teke, mis käivitab transkriptsioonifaktorite kaudu pankrease beetarakkude tuumas insuliini eelgeeni ekspressiooni. Uuema mudeli kohaselt on GLP-1 retseptor seotud ka Gαq-valguga, mis käivitab rakus inositooltrifosfaadi ja Ca2+-ga seotud radu. Rakusisese Ca2+ kontsentratsiooni tõus võimaldab erinevatel sekretsiooniga seotud vesiikulitel „põkkuda“ rakumembraani külge raku siseküljel ja vabastada vesiikuli sisu väliskeskkonda - sel viisil stimuleerib GLP-1 ka insuliinieritust beetarakkudest.[80][81][82] Arvatakse, et GLP-1 retseptori agonistide toime avaldub mõningal määral ka pankrease alfa-rakkudes, kus käivitub küll cAMP-vahendatud signaalirada, kuid füsioloogiliseks väljundiks on P/Q-tüüpi Ca2+ kanalite inhibeeriv fosforüülimine proteiinkinaasi A vahendusel. Rakusisese Ca2+ puudumine välistab eksotsütoosi ja seega takistab glükagoonieritust.[83][84]
HPA telje hüperaktiivsus ja suurenenud kortisoolieritus on iseloomulikud nii ülekaalulisuse kui ka teist tüüpi diabeedi kontekstis. Kortisooli tootmine suureneb seejuures mitte ainult neerupealistes, vaid ka rasvkoes ensüümi kortisooni reduktaas vahendusel – seejuures suurendab kortisool ise kortisooni reduktaasi ekspressiooni (positiivne tagasiside), kuna adipotsüütides on olemas kortisooli retseptorid. Kui glükokortikoidide kontsentratsioon veres püsib kõrge päevade skaalal, siis sellega kaasneb insuliini tootmise vähenemine ning glükoosi metabolismi aeglustumine. Seda saavutatakse mitme mehhanismi kaudu nii pankrease beetarakkudes kui ka teistes kudedes, mis ekspresseerivad GC-tüüpi retseptoreid:[28][29][30]
- Glükokortikoidide toimel väheneb pankrease beetarakkudes Ca2+ kontsentratsioon, mille tõttu insuliinieritus pidurdub;
- Glükokortikoidid vähendavad glükoosi transporteri GLUT2 ja glükokinaasi taset pankrease beetarakkudes, mis ei võimalda rakkudel tunnetada veresuhkru taset ja reageerida sellele;
- Perifeersetes kudedes põhjustavad glükokortikoidid vaikimisi plasmamembraanil paiknevate glükoosi transporterite ümberpaigutumist, mistõttu rakud ei ole suutelised glükoosi verest omistama;
- Samuti langetavad glükokortikoidid perifeersetes kudedes insuliini signaaliraja komponentide ekspressioonitaset, mistõttu rakud ei reageeri insuliinile isegi selle olemasolu korral vereringes;
- Maksas stimuleerivad glükokortikoidid glükoneogeneesis osaleva ensüümi fosfoenoolpüruvaadi karboksükinaasi ekspressiooni.
Arvestades asjaolu, et GLP-1 stimuleerib insuliini radu ning HPA telg vaigistab insuliini radu, on mõnevõrra paradoksaalne, et mitmete uuringute kohaselt aktiveerib GLP-1 HPA telge. Terves organismis võib see olla oluline, stabiliseerimaks veresuhkru taset pärast insuliini vabanemist. Samas on näidatud, et selle tasakaalu rikkumine võib viia toitumishäireteni, arvestades ka HPA põimitust isu suurendava NPY ning isu vähendavate koletsüstokiniini ja melanokortiinide radadega.[85][86]
Neurotensiin ja HPG telg
[muuda | muuda lähteteksti]
Neurotensiin on 13 aminohappejäägist koosnev lineaarne peptiid, millel on kõrge struktuurne sarnases teise neuropeptiidi, neuromediin M-iga – kusjuures mõlemad peptiidid saadakse sama prekursorpeptiidi ensümaatilisel töötlemisel. Neurotensiini toodavad aju mitmed piirkonnad (sh hüpotalamus) ning retseptoriga (NTS1) seondumiseks on olulised neurotensiini kuus C-terminaalset aminohapet. Neurotensiini retseptor on ekspresseerunud nii kesknärvisüsteemis kui seedetraktis ning see on tuntud kui dopamiini ja GABA radade modulaator. Sel viisil käitub neurotensiin kui organismisisene antipsühhootikum. Samuti on tuntud neurotensiini rolli hüpotalamuse-ajuripatsi-sugunäärmete (HPG) telje regulaatorina, kus see võimendab telje sees esinevat negatiivset tagasisidet – östrogeenide toimel lõpetatakse hüpotalamuses gonadotropiini vabastava hormooni (GnRH) tootmine.[87][88]
Hiljuti on näidatud, et HPA telje esimese taseme hormoon CRH osaleb neurotensiini kõrval samuti HPG telje negatiivse tagasiside tagamises. Östradiooli toimel suureneb kisspeptiini tootvates neuronites nii neurotensiini kui ka CRH ekspressioon, mis seejärel pidurdavad kisspeptiini enda transkriptsiooni.[89] Neurotensiin moduleerib HPA telje aktiivsust ka GABA kaudu, kuna GABA pärsib CRH tootmist GABA-A tüüpi retseptorite kaudu. Samad retseptorid on sihtmärgiks ka neurosteroididele, mille hulka liigitatakse nii progesterooni (see tekib kollaskehas HPG telje aktiivsuse ühe tulemina) kui ka pregnenolooni (mis on ühtlasi HPA teljes kortisooli lähteaivneks). Seega loovad neurosteroidid täiendavaid kokkupuutepunkte HPA ja HPG telgede vahel.[37]
Lisaks on pakutud, et HPG ja HPA telje omavahelist põimitust ja HPA funktsioonide erisusi meeste ja naiste organismis tagab ka serotoniin. HPA telje aktiveerumine võib kiirendada serotoniini tagasihaaret, samas HPG telje väljundiks olevad östrogeenid (mille kontsentratsioon on naistes oluliselt kõrgem kui meestes) mõjutavad 5-HT1-tüüpi retseptorite ekspressioonitaset, langetades retseptorite taset sünapsile eelnevas ehk presünaptilises rakus ning tõstes retseptorite taset sünapsile järgnevas ehk postsünaptilises rakus.[90]
Oreksiinid ja tsirkadiaanrütm
[muuda | muuda lähteteksti]
Oreksiinid on neuropeptiidide perekond, kus on kaks liiget: oreksiin A (33 aminohappejääki) ja oreksiin B (28 aminohappejääki), kusjuures mõlemat peptiidi saadakse prekursorpeptiidi prepro-oreksiini suunatud proteolüütilisel lagundamisel. Oreksiinide nimetus tuleneb kreekakeelsest sõnast όρεξη (isu), kuna algsete vaatluste kohaselt vastutasid oreksiinid põhiliselt söögiisu reguleerimise eest. Oreksiine nimetatakse ka hüpokretiinideks, kus liitsõna esimene osa vihjab hüpotalamusele (kus oreksiine põhiliselt toodetakse) ning sõna teine osa hormoonile sekretiinile, millega oreksiinid struktuurselt sarnanevad C-terminaalse otsa aminohappejääkide poolest. Oreksiinid seonduvad retseptoritega OX1R ja OX2R, mis kuuluvad G-valkudega seotud retseptorite perekonda (olles täpsemalt seotud Gq-tüüpi valkudega); seejuures seondub oreksiin A võrdse afiinsusega mõlemale retseptorile, kuid oreksiin B seondub eelistatult OX2R-iga. Oreksiinide retseptorid ekspresseeruvad samuti hüpotalamuses ning on eriti olulised une reguleerimise kontekstis: retseptorite antagonistid (nt suvoreksant) on kasutusel unetuse ravis.[91]
Samas leidub oreksiini retseptoreid ka hüpofüüsis ja neerupealistes ning hiljutiste uuringute kohaselt reguleerivad oreksiinid ka HPA telge, stimuleerides ACTH tootmist hüpofüüsis ning glükokortikoidide tootmist neerupealistes (otse või ACTH kaudu). Arvatakse, et see stimulatsioon on oluline näiteks paanikahäire kontekstis, kuna varem on teatatud oreksiinide kõrgest tasemest selle psüühikahäire korral. Oreksiinide anomaalselt kõrge tase võib takistada ka organismi kohandumist stressiga.[92][93]

Tänu oreksiinide olulisusele une ja ärkveloleku reguleerimises, on neid seostatud ka tsirkadiaanrütmi kontrolliga – kuigi on ebaselge, kas oreksiinid mõjutavad tsirkadiaanrütmi ise või teiste virgatsainete kaudu, mida oreksiini tootvad neuronid on samuti võimelised tootma.[94] Tsirkadiaanrütm on omavahel sünkroniseeritud biokeemiliste protsesside (nn tsirkadiaankellade) kogum, mis vastutab elusorganismides 24 h tsükli tunnetamise ja füsioloogiliste väljundite koordineerimise eest. Tsirkadiaanrütm kasutab küll sisendina keskkonnast tulenevaid parameetreid (nt valguse olemasolu), kuid suudab tagada rütmi olemasolu ka parameetrite puudumisel (nt pideval viibimisel täielikus pimeduses) või muutumisel (näiteks reisimisel eri ajavööndide vahel). Inimorganismis eksisteerivad tsirkadiaankellad nii kesknärvisüsteemi tasemel kui ka perifeerselt. Kesknärvisüsteemi korral on põhiliseks märksõnaks suprakiasmaatiline tuum (ingl k suprachiasmatic nucleus ehk SCN), mis on otseühenduses silma võrkkestaga ning saab selle kaudu infot valgustatuse kohta; seejärel antakse info edasi käbikehale, mis valguse puudumise tingimustes sünteesib hormooni melatoniini. Perifeersete tsirkadiaankellade puhul on märksõnadeks transkriptsioonifaktorite paarid CLOCK ja BMAL1 ning PER ja CRY, mis vastutavad ööpäevarütmi üleviimise eest geeniekspressiooni tasandile ning mille ekspressioon on omakorda vastastikku tagasisidestatud.[95][96] Kesknärvisüsteemi ja perifeerse süsteemi omavahelise koordineerimise eest vastutab aga muuhulgas ka HPA telg.
HPA telje aktiveerimise eest tsirkadiaanrütmi kontekstis vastutab vasopressiin, mida eritavad SCN neuronid, ja mis stimuleerib ACTH tootmist päevase aktiivsusega loomades (öise aktiivsusega loomades omab vasopressiin inhibeerivat toimet HPA teljele). Olulist rolli mängivad ka ühendused SCN ja neerupealiste vahel, mille kaudu SCN saab vastust ACTH-le mõjutada. HPA telje-sisese negatiivse tagasiside kaudu ja läbi muude virgatsainete lülitatakse CRH tootmine seejärel välja ning tsükliline protsess saab uuesti alata. Kortisool panustab tsirkadiaanrütmi aga GC retseptori kaudu, mõjutades eri kudedes tsirkadiaanrütmile alluvate geenide transkriptsiooni. Seejuures konkureerib CLOCK ja BMAL1 kompleks kortisooli ja GC kompleksiga, mis lisab tsirkadiaankelladele keerukustaset, aga samas võimaldab ka kellade tööd vajalikul määral ümber sättida.[97][98]
Nagu eespool märgitud, on HPA telje ja tsirkadiaanrütmi seosed mõjutatud ka teiste virgatsainete ja hormoonide poolt – sh GABA[99], serotoniin[100], NPY[101] ja melanokortiinid[102][103].
HPA telje häired
[muuda | muuda lähteteksti]Negatiivse tagasiside häired kroonilise stressi tingimustes
[muuda | muuda lähteteksti]Kroonilise stressi tingimustes jääb organismis kortisooli tase pikaks ajaks kõrgeks, kuna ei toimi negatiivse tagasiside mehhanismid, mis peaksid blokeerima HPA telje aktiivsust hüpotalamuse ja hüpofüüsi tasandil. Selle põhiliseks põhjuseks loetakse kortisooli GR retseptorite ekspressiooni langust või tundlikkuse kadumist kortisooli suhtes. GR tundlikkuse kadumine võib olla omakorda tingitud šaperonvalgu FKBP51 mutatsioonidest, mille tulemusena on GR seotud anomaalselt tugevalt šaperonvalgu külge ega suuda teostada ajus oma rolli negatiivse tagasiside tagamisel. FKBP51 mutatsioone on seostatud ka mitme neuropsühhiaatrilise seisundiga.[1][104]

Samuti võivad HPA telje hüperaktiivsusesse panustada CRH retseptori CRHR2 mutatsioonid. Kuigi ajus realiseerub suurem osa CRH efektidest CRHR1 kaudu, muutub CRHR2 oluliseks just pikemaajalise adapteerumisega seotud stressivastuste korral. Samas ei ole CRHR2 seni närvisüsteemi kontekstis piisavalt hästi uuritud ning esineb tõendeid nii selle stressivastase kui ka depressiooni tekitava toime kohta.[104]
Kortisooli anomaalselt püsiv kõrge tase võib kroonilise stressi tingimustes olla seotud ka neerupealiste massi suurenemisega, kuna suurem sisenõrenääre on suuteline tootma rohkem hormooni.[1][106]
Lisaks võib HPA telje hüperaktiivsuse põhjus peituda ka teljega põimunud teiste virgatsainete ja hormoonide signaaliradade anomaaliates. Nii on näidatud, et kroonilise stressi tingimustes suureneb CRH neuronite pinnal glutamaadi retseptorite ning adrenaliini ja noradrenaliini retseptorite kontsentratsioon, mis viib CRH tootmise suurenemiseni isegi toimiva negatiivse tagasiside tingimustes.[107]
Cushingi sündroom
[muuda | muuda lähteteksti]Cushingi sündroom on haiguslik seisund, mis on tingitud organismi reaktsioonist pikaaegselt püsivale kõrgele kortisoolitasemele ning mille mitmed sümptomid sarnanevad metaboolse sündroomi sümptomitega: kõrge vererõhk, ülekaalulisus, kõrge glükoosi ja lipiidide sisaldus veres. Cushingi sündroomi põhjustena eristatakse eksogeenseid ehk kehaväliseid ning endogeenseid ehk kehaomaseid tegureid.[108][109]
Põhiliseks eksogeenseks teguriks on ravimitena kasutatavad glükokortikoidid, mille taustal võivad organismis atrofeeruda neerupealised, mis ei pea enam ise kortisooli tootma. Ravimikuuri järsul peatamisel tekib seetõttu neerupealiste puudulikkus. Sümptomite leevendamiseks manustatakse patsiendile glükokortikoidid ravimitena madalamas doosis ning paljudel juhtudel on võimalik saavutada sisenõrenäärmete funktsiooni taastumine, mille järel võib kehaväliste glükokortikoidide manustamist lõpetada.[110][111]
Cushingi sündroomi endogeensed tegurid on enamasti seotud kas paha- või healoomulise kasvajaga, mis mõjutab HPA telje talitlust (nt ajuripatsi adenoom, mis pidevalt eritab ACTH-d). Kasvaja tekke põhjused pole seejuures alati selged, kuid on teada, et patogeneesi soodustavad mutatsioonid geenides, mis kodeerivad valke MEN1 (mitmikendokriinne neoplasia tüüp 1), AIP (arüülsüsivesinike retseptoriga interakteeruv valk), PRKAR1A (proteiinkinaasi A regulatoorne alaühik tüüp 1 alfa), USP8 (ubikvitiinispetsiifiline peptidaas tüüp 8) ja TP53 (tuumorsuppressor p53).[112]
Viited
[muuda | muuda lähteteksti]- ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 Herman, James P.; McKlveen, Jessica M.; Ghosal, Sriparna; Kopp, Brittany; Wulsin, Aynara; Makinson, Ryan; Scheimann, Jessie; Myers, Brent (15. märts 2016). "Regulation of the Hypothalamic-Pituitary-Adrenocortical Stress Response". Comprehensive Physiology. 6 (2): 603–621. DOI:10.1002/cphy.c150015. ISSN 2040-4603. PMC 4867107. PMID 27065163.
- ↑ Fries, Gabriel R.; Gassen, Nils C.; Rein, Theo (5. detsember 2017). "The FKBP51 Glucocorticoid Receptor Co-Chaperone: Regulation, Function, and Implications in Health and Disease". International Journal of Molecular Sciences. 18 (12): 2614. DOI:10.3390/ijms18122614. ISSN 1422-0067. PMC 5751217. PMID 29206196.
- ↑ Smulders, Tom V. (2021). "Telencephalic regulation of the HPA axis in birds". Neurobiology of Stress. 15: 100351. DOI:10.1016/j.ynstr.2021.100351. ISSN 2352-2895. PMC 8220096. PMID 34189191.
- ↑ 4,0 4,1 4,2 Gjerstad, Julia K; Lightman, Stafford L; Spiga, Francesca (3. september 2018). "Role of glucocorticoid negative feedback in the regulation of HPA axis pulsatility". The International Journal on the Biology of Stress. DOI:10.1080/10253890.2018.1470238. ISSN 1025-3890. PMC 6220752. PMID 29764284.
{{ajakirjaviide}}
: CS1 hooldus: PMC vormistus (link) - ↑ Walker, Jamie J.; Terry, John R.; Lightman, Stafford L. (7. juuni 2010). "Origin of ultradian pulsatility in the hypothalamic-pituitary-adrenal axis". Proceedings. Biological Sciences. 277 (1688): 1627–1633. DOI:10.1098/rspb.2009.2148. ISSN 1471-2954. PMC 2871854. PMID 20129987.
- ↑ Karin, Omer; Raz, Moriya; Tendler, Avichai; Bar, Alon; Korem Kohanim, Yael; Milo, Tomer; Alon, Uri (2020). "A new model for the HPA axis explains dysregulation of stress hormones on the timescale of weeks". Molecular Systems Biology. 16 (7): e9510. DOI:10.15252/msb.20209510. ISSN 1744-4292. PMC 7364861. PMID 32672906.
- ↑ Stephens, Mary Ann C.; Wand, Gary (2012). "Stress and the HPA axis: role of glucocorticoids in alcohol dependence". Alcohol Research: Current Reviews. 34 (4): 468–483. ISSN 2168-3492. PMC 3860380. PMID 23584113.
- ↑ Harpaz, Idan; Abutbul, Shai; Nemirovsky, Anna; Gal, Ram; Cohen, Hagit; Monsonego, Alon (2013). "Chronic exposure to stress predisposes to higher autoimmune susceptibility in C57BL/6 mice: Glucocorticoids as a double-edged sword". European Journal of Immunology (inglise). 43 (3): 758–769. DOI:10.1002/eji.201242613. ISSN 1521-4141.
- ↑ Schorr, Melanie; Miller, Karen K. (2017). "The endocrine manifestations of anorexia nervosa: mechanisms and management". Nature Reviews. Endocrinology. 13 (3): 174–186. DOI:10.1038/nrendo.2016.175. ISSN 1759-5037. PMC 5998335. PMID 27811940.
- ↑ Wood, Charles E.; Keller-Wood, Maureen (2016). "The critical importance of the fetal hypothalamus-pituitary-adrenal axis". F1000Research. 5: F1000 Faculty Rev–115. DOI:10.12688/f1000research.7224.1. ISSN 2046-1402. PMC 4755437. PMID 26918188.
- ↑ Bolt, R. J.; van Weissenbruch, M. M.; Lafeber, H. N.; Delemarre-van de Waal, H. A. (2002). "Development of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in the fetus and preterm infant". Journal of pediatric endocrinology & metabolism: JPEM. 15 (6): 759–769. DOI:10.1515/jpem.2002.15.6.759. ISSN 0334-018X. PMID 12099385.
- ↑ "The Human Protein Atlas". www.proteinatlas.org. Vaadatud 8. detsembril 2024.
- ↑ Miller, Walter L (2. mai 2018). "The Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis: A Brief History". Hormone Research in Paediatrics. 89 (4): 212–223. DOI:10.1159/000487755. ISSN 1663-2818.
- ↑ Rivier, Jean E.; Kirby, Dean A.; Lahrichi, Sabine L.; Corrigan, Anne; Vale, Wylie W.; Rivier, Catherine L. (1. august 1999). "Constrained Corticotropin Releasing Factor Antagonists (Astressin Analogues) with Long Duration of Action in the Rat". Journal of Medicinal Chemistry. 42 (16): 3175–3182. DOI:10.1021/jm9902133. ISSN 0022-2623.
- ↑ 15,0 15,1 Sukhareva, E. V. (2021). "The role of the corticotropin-releasing hormone and its receptors in the regulation of stress response". Vavilovskii Zhurnal Genetiki I Selektsii. 25 (2): 216–223. DOI:10.18699/VJ21.025. ISSN 2500-0462. PMC 8627883. PMID 34901719.
- ↑ Kageyama, Kazunori; Iwasaki, Yasumasa; Daimon, Makoto (12. november 2021). "Hypothalamic Regulation of Corticotropin-Releasing Factor under Stress and Stress Resilience". International Journal of Molecular Sciences. 22 (22): 12242. DOI:10.3390/ijms222212242. ISSN 1422-0067. PMC 8621508. PMID 34830130.
- ↑ 17,0 17,1 Aguilera, Greti; Rabadan-Diehl, Cristina; Nikodemova, Maria (1. mai 2001). "Regulation of pituitary corticotropin releasing hormone receptors". Peptides. 22 (5): 769–774. DOI:10.1016/S0196-9781(01)00390-4. ISSN 0196-9781.
- ↑ Ramos, Adriana T.; Tufik, Sergio; Troncone, Lanfranco R. P. (2016). "Control of Stress-Induced ACTH Secretion by Vasopressin and CRH: Additional Evidence". Neuropsychobiology. 73 (3): 184–190. DOI:10.1159/000445480. ISSN 1423-0224. PMID 27221315.
- ↑ Harno, Erika; Gali Ramamoorthy, Thanuja; Coll, Anthony P.; White, Anne (1. oktoober 2018). "POMC: The Physiological Power of Hormone Processing". Physiological Reviews. 98 (4): 2381–2430. DOI:10.1152/physrev.00024.2017. ISSN 1522-1210. PMC 6170974. PMID 30156493.
- ↑ 20,0 20,1 20,2 Ghaddhab, Chiraz; Vuissoz, Jean-Marc; Deladoëy, Johnny (8. veebruar 2017). "From Bioinactive ACTH to ACTH Antagonist: The Clinical Perspective". Frontiers in Endocrinology (English). 8. DOI:10.3389/fendo.2017.00017. ISSN 1664-2392.
{{ajakirjaviide}}
: CS1 hooldus: tundmatu keel (link) - ↑ Hofland, Johannes; Delhanty, Patric J.; Steenbergen, Jacobie; Hofland, Leo J.; van Koetsveld, Peter M.; van Nederveen, Francien H.; de Herder, Wouter W.; Feelders, Richard A.; de Jong, Frank H. (2012). "Melanocortin 2 receptor-associated protein (MRAP) and MRAP2 in human adrenocortical tissues: regulation of expression and association with ACTH responsiveness". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 97 (5): E747–754. DOI:10.1210/jc.2011-2328. ISSN 1945-7197. PMID 22419722.
- ↑ Marchi, Davide; van Eeden, Fredericus J. M. (7. detsember 2021). "Homeostatic Regulation of Glucocorticoid Receptor Activity by Hypoxia-Inducible Factor 1: From Physiology to Clinic". Cells. 10 (12): 3441. DOI:10.3390/cells10123441. ISSN 2073-4409. PMC 8699886. PMID 34943949.
- ↑ Turcu, Adina F.; Auchus, Richard J. (2015). "Adrenal steroidogenesis and congenital adrenal hyperplasia". Endocrinology and Metabolism Clinics of North America. 44 (2): 275–296. DOI:10.1016/j.ecl.2015.02.002. ISSN 1558-4410. PMC 4506691. PMID 26038201.
- ↑ "Cortisol blood test Information | Mount Sinai - New York". Mount Sinai Health System (Ameerika inglise). Vaadatud 18. detsembril 2024.
- ↑ Young, Elizabeth A.; Abelson, James; Lightman, Stafford L. (1. juuli 2004). "Cortisol pulsatility and its role in stress regulation and health". Frontiers in Neuroendocrinology. 25 (2): 69–76. DOI:10.1016/j.yfrne.2004.07.001. ISSN 0091-3022.
- ↑ 26,0 26,1 de Kloet, Edo Ronald (2022). "Brain mineralocorticoid and glucocorticoid receptor balance in neuroendocrine regulation and stress-related psychiatric etiopathologies". Current Opinion in Endocrine and Metabolic Research. 24: 100352. DOI:10.1016/j.coemr.2022.100352. ISSN 2451-9650. PMID 38037568.
- ↑ Hammond, G. L.; Smith, C. L.; Paterson, N. A.; Sibbald, W. J. (1990). "A role for corticosteroid-binding globulin in delivery of cortisol to activated neutrophils". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 71 (1): 34–39. DOI:10.1210/jcem-71-1-34. ISSN 0021-972X. PMID 2370299.
- ↑ 28,0 28,1 Bruehl, Hannah; Rueger, Melanie; Dziobek, Isabel; Sweat, Victoria; Tirsi, Aziz; Javier, Elizabeth; Arentoft, Alyssa; Wolf, Oliver T.; Convit, Antonio (1. juuli 2007). "Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis Dysregulation and Memory Impairments in Type 2 Diabetes". The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (inglise). 92 (7): 2439–2445. DOI:10.1210/jc.2006-2540. ISSN 0021-972X.
- ↑ 29,0 29,1 Khani, S.; Tayek, J. A. (2001). "Cortisol increases gluconeogenesis in humans: its role in the metabolic syndrome". Clinical Science (London, England: 1979). 101 (6): 739–747. DOI:10.1042/cs1010739. ISSN 0143-5221. PMID 11724664.
- ↑ 30,0 30,1 Janssen, Joseph A. M. J. L. (2022). "New Insights into the Role of Insulin and Hypothalamic-Pituitary-Adrenal (HPA) Axis in the Metabolic Syndrome". International Journal of Molecular Sciences (inglise). 23 (15): 8178. DOI:10.3390/ijms23158178. ISSN 1422-0067.
- ↑ Macfarlane, David P.; Forbes, Shareen; Walker, Brian R. (2008). "Glucocorticoids and fatty acid metabolism in humans: fuelling fat redistribution in the metabolic syndrome". The Journal of Endocrinology. 197 (2): 189–204. DOI:10.1677/JOE-08-0054. ISSN 1479-6805. PMID 18434349.
- ↑ Ottosson, M.; Lönnroth, P.; Björntorp, P.; Edén, S. (2000). "Effects of cortisol and growth hormone on lipolysis in human adipose tissue". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 85 (2): 799–803. DOI:10.1210/jcem.85.2.6358. ISSN 0021-972X. PMID 10690893.
- ↑ Elenkov, Ilia J; Chrousos, George P (1. november 1999). "Stress Hormones, Th1/Th2 patterns, Pro/Anti-inflammatory Cytokines and Susceptibility to Disease". Trends in Endocrinology & Metabolism. 10 (9): 359–368. DOI:10.1016/S1043-2760(99)00188-5. ISSN 1043-2760.
- ↑ Elenkov, Ilia J. (2004). "Glucocorticoids and the Th1/Th2 balance". Annals of the New York Academy of Sciences. 1024: 138–146. DOI:10.1196/annals.1321.010. ISSN 0077-8923. PMID 15265778.
- ↑ Handley, Dean (1. august 1999). "The asthma-like pharmacology and toxicology of (S)-isomers of β agonists". Journal of Allergy and Clinical Immunology. 104 (2, Supplement): S69–S76. DOI:10.1016/S0091-6749(99)70276-9. ISSN 0091-6749.
- ↑ Lechan, Ronald M.; Toni, Roberto (2000), Feingold, Kenneth R.; Anawalt, Bradley; Blackman, Marc R.; Boyce, Alison (toim-d), "Functional Anatomy of the Hypothalamus and Pituitary", Endotext, South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc., PMID 25905349, vaadatud 16. detsembril 2024
- ↑ 37,0 37,1 Kaiser, Marianne; Jaillardon, Laetitia (2023). "Pathogenesis of the crosstalk between reproductive function and stress in animals-part 1: Hypothalamo-pituitary-adrenal axis, sympatho-adrenomedullary system and kisspeptin". Reproduction in Domestic Animals = Zuchthygiene. 58 Suppl 2: 176–183. DOI:10.1111/rda.14444. ISSN 1439-0531. PMID 37724657.
- ↑ Aoki, Y.; Iwasaki, Y.; Katahira, M.; Oiso, Y.; Saito, H. (1997). "Regulation of the rat proopiomelanocortin gene expression in AtT-20 cells. I: Effects of the common secretagogues". Endocrinology. 138 (5): 1923–1929. DOI:10.1210/endo.138.5.5121. ISSN 0013-7227. PMID 9112388.
- ↑ Olsen, Richard W. (1. juuli 2018). "GABAA receptor: Positive and negative allosteric modulators". Neuropharmacology. A Special Issue Dedicated to Norman G. Bowery. 136: 10–22. DOI:10.1016/j.neuropharm.2018.01.036. ISSN 0028-3908.
- ↑ Mody, Istvan; Maguire, Jamie (30. jaanuar 2012). "The reciprocal regulation of stress hormones and GABAA receptors". Frontiers in Cellular Neuroscience (English). 6. DOI:10.3389/fncel.2012.00004. ISSN 1662-5102.
{{ajakirjaviide}}
: CS1 hooldus: tundmatu keel (link) - ↑ Gunn, Benjamin George; Brown, Adam Richard; Lambert, Jeremy John; Belelli, Delia (5. detsember 2011). "Neurosteroids and GABAA Receptor Interactions: A Focus on Stress". Frontiers in Neuroscience (English). 5. DOI:10.3389/fnins.2011.00131. ISSN 1662-453X.
{{ajakirjaviide}}
: CS1 hooldus: tundmatu keel (link) - ↑ Sangkuhl, Katrin; Klein, Teri E.; Altman, Russ B. (2009). "Selective serotonin reuptake inhibitors pathway". Pharmacogenetics and Genomics. 19 (11): 907–909. DOI:10.1097/FPC.0b013e32833132cb. ISSN 1744-6880. PMC 2896866. PMID 19741567.
- ↑ Berger, Miles; Gray, John A.; Roth, Bryan L. (2009). "The expanded biology of serotonin". Annual Review of Medicine. 60: 355–366. DOI:10.1146/annurev.med.60.042307.110802. ISSN 1545-326X. PMC 5864293. PMID 19630576.
- ↑ Kendig, D. M.; Grider, J. R. (2015). "Serotonin and colonic motility". Neurogastroenterology and Motility. 27 (7): 899–905. DOI:10.1111/nmo.12617. ISSN 1365-2982. PMC 4477275. PMID 26095115.
- ↑ Maes, Michaël; De Ruyter, Marcel; Claes, Rik; Bosma, Geert; Suy, Eduard (1. juuli 1987). "The cortisol responses to 5-hydroxytryptophan, orally, in depressive inpatients". Journal of Affective Disorders. 13 (1): 23–30. DOI:10.1016/0165-0327(87)90070-X. ISSN 0165-0327.
- ↑ Cowen, P. J. (2002). "Cortisol, serotonin and depression: All stressed out?". The British Journal of Psychiatry (inglise). 180 (2): 99–100. DOI:10.1192/bjp.180.2.99. ISSN 0007-1250.
- ↑ Tafet, G. E.; Toister-Achituv, M.; Shinitzky, M. (2001). "Enhancement of serotonin uptake by cortisol: a possible link between stress and depression". Cognitive, Affective & Behavioral Neuroscience. 1 (1): 96–104. DOI:10.3758/cabn.1.1.96. ISSN 1530-7026. PMID 12467107.
- ↑ Insel, Thomas R. (2010). "The Challenge of Translation in Social Neuroscience: A Review of Oxytocin, Vasopressin, and Affiliative Behavior". Neuron (English). 65 (6): 768–779. DOI:10.1016/j.neuron.2010.03.005. ISSN 0896-6273.
{{ajakirjaviide}}
: CS1 hooldus: tundmatu keel (link) - ↑ Aguilera, G.; Rabadan-Diehl, C. (22. detsember 2000). "Vasopressinergic regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis: implications for stress adaptation". Regulatory Peptides. 96 (1–2): 23–29. DOI:10.1016/s0167-0115(00)00196-8. ISSN 0167-0115. PMID 11102648.
- ↑ Perraudin, V.; Delarue, C.; Lefebvre, H.; Contesse, V.; Kuhn, J. M.; Vaudry, H. (1993). "Vasopressin stimulates cortisol secretion from human adrenocortical tissue through activation of V1 receptors". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 76 (6): 1522–1528. DOI:10.1210/jcem.76.6.7684742. ISSN 0021-972X. PMID 7684742.
- ↑ Uvnäs-Moberg, Kerstin; Gross, Mechthild M.; Calleja-Agius, Jean; Turner, Jonathan D. (16. aprill 2024). "The Yin and Yang of the oxytocin and stress systems: opposites, yet interdependent and intertwined determinants of lifelong health trajectories". Frontiers in Endocrinology (English). 15. DOI:10.3389/fendo.2024.1272270. ISSN 1664-2392.
{{ajakirjaviide}}
: CS1 hooldus: tundmatu keel (link) - ↑ Wang, Helen H.; Portincasa, Piero; Wang, David Q.-H. (2016). "The cholecystokinin-1 receptor antagonist devazepide increases cholesterol cholelithogenesis in mice". European Journal of Clinical Investigation. 46 (2): 158–169. DOI:10.1111/eci.12580. ISSN 1365-2362. PMC 6037422. PMID 26683129.
- ↑ Hernando, F.; Fuentes, J. A.; Ruiz-Gayo, M. (1996). "Impairment of stress adaptive behaviours in rats by the CCKA receptor antagonist, devazepide". British Journal of Pharmacology. 118 (2): 400–406. DOI:10.1111/j.1476-5381.1996.tb15416.x. ISSN 0007-1188. PMC 1909625. PMID 8735644.
- ↑ Miller, Laurence J.; Gao, Fan (2008). "Structural basis of cholecystokinin receptor binding and regulation". Pharmacology & Therapeutics. 119 (1): 83–95. DOI:10.1016/j.pharmthera.2008.05.001. ISSN 0163-7258. PMC 2570585. PMID 18558433.
- ↑ Okonkwo, Oluchukwu; Zezoff, David; Adeyinka, Adebayo (2024), "Biochemistry, Cholecystokinin", StatPearls, Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, PMID 30480943, vaadatud 23. detsembril 2024
- ↑ Abelson, James L.; Liberzon, Israel (1999). "Dose Response of Adrenocorticotropin and Cortisol to the CCK-B Agonist Pentagastrin". Neuropsychopharmacology (inglise). 21 (4): 485–494. DOI:10.1016/S0893-133X(98)00124-9. ISSN 1740-634X.
- ↑ Cano, Victoria; Ezquerra, Laura; Ramos, M. Pilar; Ruiz-Gayo, Mariano (2003). "Characterization of the role of endogenous cholecystokinin on the activity of the paraventricular nucleus of the hypothalamus in rats". British Journal of Pharmacology. 140 (5): 964–970. DOI:10.1038/sj.bjp.0705513. ISSN 0007-1188. PMC 1574103. PMID 14517181.
- ↑ García-Domínguez, Mario (30. juuli 2024). "Enkephalins and Pain Modulation: Mechanisms of Action and Therapeutic Perspectives". Biomolecules. 14 (8): 926. DOI:10.3390/biom14080926. ISSN 2218-273X. PMID 39199314.
{{ajakirjaviide}}
: kontrolli parameetri|pmid=
väärtust (juhend) - ↑ 59,0 59,1 Pilozzi, Alexander; Carro, Caitlin; Huang, Xudong (30. detsember 2020). "Roles of β-Endorphin in Stress, Behavior, Neuroinflammation, and Brain Energy Metabolism". International Journal of Molecular Sciences. 22 (1): 338. DOI:10.3390/ijms22010338. ISSN 1422-0067. PMC 7796446. PMID 33396962.
- ↑ Gadek-Michalska, A.; Bugajski, J. (1996). "Stimulatory effect of intracerebroventricular met- and leu-enkephalin on corticosterone secretion in rats". Folia Medica Cracoviensia. 37 (3–4): 3–12. ISSN 0015-5616. PMID 9269123.
- ↑ Yamauchi, N.; Shibasaki, T.; Wakabayashi, I.; Demura, H. (28. november 1997). "Brain beta-endorphin and other opioids are involved in restraint stress-induced stimulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis, the sympathetic nervous system, and the adrenal medulla in the rat". Brain Research. 777 (1–2): 140–146. DOI:10.1016/s0006-8993(97)01097-4. ISSN 0006-8993. PMID 9449422.
- ↑ Yang, Yingkui (11. juuni 2011). "Structure, function and regulation of the melanocortin receptors". European Journal of Pharmacology. 660 (1): 125–130. DOI:10.1016/j.ejphar.2010.12.020. ISSN 1879-0712. PMC 3095696. PMID 21208602.
- ↑ Ryan, Karen K.; Mul, Joram D.; Clemmensen, Christoffer; Egan, Ann E.; Begg, Denovan P.; Halcomb, Kristen; Seeley, Randy J.; Herman, James P.; Ulrich-Lai, Yvonne M. (2014). "Loss of melanocortin-4 receptor function attenuates HPA responses to psychological stress". Psychoneuroendocrinology. 42: 98–105. DOI:10.1016/j.psyneuen.2014.01.010. ISSN 1873-3360. PMC 4120841. PMID 24636506.
- ↑ Liu, Jing; Garza, Jacob C.; Li, Wei; Lu, Xin-Yun (2013). "Melanocortin-4 receptor in the medial amygdala regulates emotional stress-induced anxiety-like behaviour, anorexia and corticosterone secretion". The International Journal of Neuropsychopharmacology. 16 (1): 105–120. DOI:10.1017/S146114571100174X. ISSN 1469-5111. PMC 3708461. PMID 22176700.
- ↑ Monks, S. A.; Karagianis, G.; Howlett, G. J.; Norton, R. S. (1996). "Solution structure of human neuropeptide Y". Journal of biomolecular NMR. 8 (4): 379–390. DOI:10.1007/BF00228141. ISSN 0925-2738. PMID 9008359.
- ↑ Pedragosa-Badia, Xavier; Stichel, Jan; Beck-Sickinger, Annette G. (2013). "Neuropeptide Y receptors: how to get subtype selectivity". Frontiers in Endocrinology. 4: 5. DOI:10.3389/fendo.2013.00005. ISSN 1664-2392. PMC 3563083. PMID 23382728.
- ↑ Antonijevic, I. A.; Murck, H.; Bohlhalter, S.; Frieboes, R. M.; Holsboer, F.; Steiger, A. (8. juuni 2000). "Neuropeptide Y promotes sleep and inhibits ACTH and cortisol release in young men". Neuropharmacology. 39 (8): 1474–1481. DOI:10.1016/s0028-3908(00)00057-5. ISSN 0028-3908. PMID 10818263.
- ↑ Şemsi, Rabia; Ergünol, Erdal; Er, Emre Kanad; Sepici Dinçel, Aylin (1. detsember 2023). "Academic examination stress: Effects on salivary cortisol, neuropeptide Y and interleukin-1β". Aspects of Molecular Medicine. 2: 100030. DOI:10.1016/j.amolm.2023.100030. ISSN 2949-6888.
- ↑ Morgan, Charles A.; Rasmusson, Ann M.; Wang, Sheila; Hoyt, Gary; Hauger, Richard L.; Hazlett, Gary (15. juuli 2002). "Neuropeptide-Y, cortisol, and subjective distress in humans exposed to acute stress: replication and extension of previous report". Biological Psychiatry. 52 (2): 136–142. DOI:10.1016/s0006-3223(02)01319-7. ISSN 0006-3223. PMID 12114005.
- ↑ Yang, Yu; Babygirija, Reji; Zheng, Jun; Shi, Bei; Sun, Weinan; Zheng, Xiaojiao; Zhang, Fan; Cao, Yu (1. märts 2018). "Central Neuropeptide Y Plays an Important Role in Mediating the Adaptation Mechanism Against Chronic Stress in Male Rats". Endocrinology. 159 (3): 1525–1536. DOI:10.1210/en.2018-00045. ISSN 0013-7227.
- ↑ Li, Yang V. (2014). "Zinc and insulin in pancreatic beta-cells". Endocrine. 45 (2): 178–189. DOI:10.1007/s12020-013-0032-x. ISSN 1559-0100. PMID 23979673.
- ↑ Röder, Pia V.; Wu, Bingbing; Liu, Yixian; Han, Weiping (2016). "Pancreatic regulation of glucose homeostasis". Experimental & Molecular Medicine (inglise). 48 (3): e219–e219. DOI:10.1038/emm.2016.6. ISSN 2092-6413.
- ↑ Muoio, Deborah M.; Newgard, Christopher B. (2008). "Molecular and metabolic mechanisms of insulin resistance and β-cell failure in type 2 diabetes". Nature Reviews Molecular Cell Biology (inglise). 9 (3): 193–205. DOI:10.1038/nrm2327. ISSN 1471-0080.
- ↑ Seino, Yutaka; Fukushima, Mitsuo; Yabe, Daisuke (22. aprill 2010). "GIP and GLP-1, the two incretin hormones: Similarities and differences". Journal of Diabetes Investigation. 1 (1–2): 8–23. DOI:10.1111/j.2040-1124.2010.00022.x. ISSN 2040-1116. PMC 4020673. PMID 24843404.
- ↑ Müller, T. D.; Finan, B.; Bloom, S. R.; D'Alessio, D.; Drucker, D. J.; Flatt, P. R.; Fritsche, A.; Gribble, F.; Grill, H. J.; Habener, J. F.; Holst, J. J.; Langhans, W.; Meier, J. J.; Nauck, M. A.; Perez-Tilve, D. (2019). "Glucagon-like peptide 1 (GLP-1)". Molecular Metabolism. 30: 72–130. DOI:10.1016/j.molmet.2019.09.010. ISSN 2212-8778. PMC 6812410. PMID 31767182.
- ↑ Holst, Jens Juul (2007). "The physiology of glucagon-like peptide 1". Physiological Reviews. 87 (4): 1409–1439. DOI:10.1152/physrev.00034.2006. ISSN 0031-9333. PMID 17928588.
- ↑ Knudsen, Lotte Bjerre; Lau, Jesper (2019). "The Discovery and Development of Liraglutide and Semaglutide". Frontiers in Endocrinology. 10: 155. DOI:10.3389/fendo.2019.00155. ISSN 1664-2392. PMC 6474072. PMID 31031702.
- ↑ Mulvihill, Erin E.; Drucker, Daniel J. (2014). "Pharmacology, physiology, and mechanisms of action of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors". Endocrine Reviews. 35 (6): 992–1019. DOI:10.1210/er.2014-1035. ISSN 1945-7189. PMC 7108477. PMID 25216328.
- ↑ Jazayeri, Ali; Rappas, Mathieu; Brown, Alastair J. H.; Kean, James; Errey, James C.; Robertson, Nathan J.; Fiez-Vandal, Cédric; Andrews, Stephen P.; Congreve, Miles; Bortolato, Andrea; Mason, Jonathan S.; Baig, Asma H.; Teobald, Iryna; Doré, Andrew S.; Weir, Malcolm (2017). "Crystal structure of the GLP-1 receptor bound to a peptide agonist". Nature (inglise). 546 (7657): 254–258. DOI:10.1038/nature22800. ISSN 1476-4687.
- ↑ Kaku, Kohei (2020). "New concept of the glucagon-like peptide-1 signaling pathway on pancreatic insulin secretion". Journal of Diabetes Investigation. 11 (2): 265–267. DOI:10.1111/jdi.13136. ISSN 2040-1124. PMC 7078078. PMID 31472102.
{{ajakirjaviide}}
: CS1 hooldus: PMC vormistus (link) - ↑ Trexler, Adam J.; Taraska, Justin W. (2017). "Regulation of insulin exocytosis by calcium-dependent protein kinase C in beta cells". Cell Calcium. 67: 1–10. DOI:10.1016/j.ceca.2017.07.008. ISSN 1532-1991. PMC 5764196. PMID 29029784.
- ↑ Müller, T. D.; Finan, B.; Bloom, S. R.; D'Alessio, D.; Drucker, D. J.; Flatt, P. R.; Fritsche, A.; Gribble, F.; Grill, H. J.; Habener, J. F.; Holst, J. J.; Langhans, W.; Meier, J. J.; Nauck, M. A.; Perez-Tilve, D. (1. detsember 2019). "Glucagon-like peptide 1 (GLP-1)". Molecular Metabolism. 30: 72–130. DOI:10.1016/j.molmet.2019.09.010. ISSN 2212-8778.
- ↑ Ramracheya, Reshma; Chapman, Caroline; Chibalina, Margarita; Dou, Haiqiang; Miranda, Caroline; González, Alejandro; Moritoh, Yusuke; Shigeto, Makoto; Zhang, Quan; Braun, Matthias; Clark, Anne; Johnson, Paul R.; Rorsman, Patrik; Briant, Linford J. B. (2018). "GLP-1 suppresses glucagon secretion in human pancreatic alpha-cells by inhibition of P/Q-type Ca2+ channels". Physiological Reports (inglise). 6 (17): e13852. DOI:10.14814/phy2.13852. ISSN 2051-817X. PMC 6125244. PMID 30187652.
{{ajakirjaviide}}
: CS1 hooldus: PMC vormistus (link) - ↑ Cooperberg, Benjamin A.; Cryer, Philip E. (2010). "Insulin reciprocally regulates glucagon secretion in humans". Diabetes. 59 (11): 2936–2940. DOI:10.2337/db10-0728. ISSN 1939-327X. PMC 2963553. PMID 20811038.
- ↑ Diz-Chaves, Yolanda; Herrera-Pérez, Salvador; González-Matías, Lucas C.; Lamas, José Antonio; Mallo, Federico (28. oktoober 2020). "Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) in the Integration of Neural and Endocrine Responses to Stress". Nutrients. 12 (11): 3304. DOI:10.3390/nu12113304. ISSN 2072-6643. PMC 7692797. PMID 33126672.
- ↑ Gil-Lozano, Manuel; Pérez-Tilve, Diego; Alvarez-Crespo, Mayte; Martís, Aurelio; Fernandez, Ana M.; Catalina, Pablo A. F.; Gonzalez-Matias, Lucas C.; Mallo, Federico (1. juuni 2010). "GLP-1(7-36)-amide and Exendin-4 Stimulate the HPA Axis in Rodents and Humans". Endocrinology. 151 (6): 2629–2640. DOI:10.1210/en.2009-0915. ISSN 0013-7227.
- ↑ Kislauskis, E.; Bullock, B.; McNeil, S.; Dobner, P. R. (5. aprill 1988). "The rat gene encoding neurotensin and neuromedin N. Structure, tissue-specific expression, and evolution of exon sequences". The Journal of Biological Chemistry. 263 (10): 4963–4968. ISSN 0021-9258. PMID 2832414.
- ↑ Tumurbaatar, Tuvshintugs; Kanasaki, Haruhiko; Oride, Aki; Hara, Tomomi; Okada, Hiroe; Tsutsui, Kazuyoshi; Kyo, Satoru (1. detsember 2018). "Action of neurotensin, corticotropin-releasing hormone, and RFamide-related peptide-3 in E2-induced negative feedback control: studies using a mouse arcuate nucleus hypothalamic cell model". Biology of Reproduction. 99 (6): 1216–1226. DOI:10.1093/biolre/ioy145. ISSN 1529-7268. PMID 29961889.
- ↑ Camille Melón, Laverne; Maguire, Jamie (2016). "GABAergic regulation of the HPA and HPG axes and the impact of stress on reproductive function". The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 160: 196–203. DOI:10.1016/j.jsbmb.2015.11.019. ISSN 1879-1220. PMC 4861672. PMID 26690789.
- ↑ Toufexis, D.; Rivarola, M. A.; Lara, H.; Viau, V. (2014). "Stress and the reproductive axis". Journal of Neuroendocrinology. 26 (9): 573–586. DOI:10.1111/jne.12179. ISSN 1365-2826. PMC 4166402. PMID 25040027.
- ↑ Couvineau, Alain; Nicole, Pascal; Gratio, Valérie; Voisin, Thierry (28. juuli 2022). "The Orexin receptors: Structural and anti-tumoral properties". Frontiers in Endocrinology (English). 13. DOI:10.3389/fendo.2022.931970. ISSN 1664-2392.
{{ajakirjaviide}}
: CS1 hooldus: tundmatu keel (link) - ↑ Spinazzi, Raffaella; Andreis, Paola G.; Rossi, Gian Paolo; Nussdorfer, Gastone G. (2006). "Orexins in the regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis". Pharmacological Reviews. 58 (1): 46–57. DOI:10.1124/pr.58.1.4. ISSN 0031-6997. PMID 16507882.
- ↑ Grafe, Laura A.; Eacret, Darrell; Luz, Sandra; Gotter, Anthony L.; Renger, John J.; Winrow, Chris J.; Bhatnagar, Seema (21. aprill 2017). "Orexin 2 receptor regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) response to acute and repeated stress". Neuroscience. 348: 313–323. DOI:10.1016/j.neuroscience.2017.02.038. ISSN 1873-7544. PMC 6322837. PMID 28257896.
- ↑ Kantor, Sandor; Mochizuki, Takatoshi; Janisiewicz, Agnieszka M.; Clark, Erika; Nishino, Seiji; Scammell, Thomas E. (2009). "Orexin neurons are necessary for the circadian control of REM sleep". Sleep. 32 (9): 1127–1134. DOI:10.1093/sleep/32.9.1127. ISSN 0161-8105. PMC 2737570. PMID 19750917.
- ↑ Menet, Jerome S.; Pescatore, Stefan; Rosbash, Michael (1. jaanuar 2014). "CLOCK:BMAL1 is a pioneer-like transcription factor". Genes & Development. 28 (1): 8–13. DOI:10.1101/gad.228536.113. ISSN 1549-5477. PMC 3894415. PMID 24395244.
- ↑ Evans, Jennifer A.; Pan, Haiyun; Liu, Andrew C.; Welsh, David K. (2012). "Cry1-/- circadian rhythmicity depends on SCN intercellular coupling". Journal of Biological Rhythms. 27 (6): 443–452. DOI:10.1177/0748730412461246. ISSN 1552-4531. PMC 3578226. PMID 23223370.
- ↑ Focke, Caroline M. B.; Iremonger, Karl J. (5. veebruar 2020). "Rhythmicity matters: Circadian and ultradian patterns of HPA axis activity". Molecular and Cellular Endocrinology. 501: 110652. DOI:10.1016/j.mce.2019.110652. ISSN 0303-7207.
- ↑ Androulakis, Ioannis P. (2021). "Circadian rhythms and the HPA axis: A systems view". WIREs mechanisms of disease. 13 (4): e1518. DOI:10.1002/wsbm.1518. ISSN 2692-9368. PMC 8900069. PMID 33438348.
- ↑ DeWoskin, Daniel; Myung, Jihwan; Belle, Mino D. C.; Piggins, Hugh D.; Takumi, Toru; Forger, Daniel B. (21. juuli 2015). "Distinct roles for GABA across multiple timescales in mammalian circadian timekeeping". Proceedings of the National Academy of Sciences. 112 (29): E3911–E3919. DOI:10.1073/pnas.1420753112. PMC 4517259. PMID 26130805.
{{ajakirjaviide}}
: CS1 hooldus: PMC vormistus (link) - ↑ Morin, L. P. (1999). "Serotonin and the regulation of mammalian circadian rhythmicity". Annals of Medicine. 31 (1): 12–33. DOI:10.3109/07853899909019259. ISSN 0785-3890. PMID 10219711.
- ↑ Yannielli, P. C.; Harrington, M. E. (2001). "Neuropeptide Y in the mammalian circadian system: effects on light-induced circadian responses". Peptides. 22 (3): 547–556. DOI:10.1016/s0196-9781(01)00356-4. ISSN 0196-9781. PMID 11287113.
- ↑ Begriche, K.; Sutton, G. M.; Fang, J.; Butler, A. A. (2009). "The role of melanocortin neuronal pathways in circadian biology: a new homeostatic output involving melanocortin-3 receptors?". Obesity Reviews: An Official Journal of the International Association for the Study of Obesity. 10 Suppl 2 (Suppl 2): 14–24. DOI:10.1111/j.1467-789X.2009.00662.x. ISSN 1467-789X. PMC 4834055. PMID 19849798.
- ↑ Arble, Deanna M.; Holland, Jenna; Ottaway, Nickki; Sorrell, Joyce; Pressler, Joshua W.; Morano, Rachel; Woods, Stephen C.; Seeley, Randy J.; Herman, James P.; Sandoval, Darleen A.; Perez-Tilve, Diego (2015). "The melanocortin-4 receptor integrates circadian light cues and metabolism". Endocrinology. 156 (5): 1685–1691. DOI:10.1210/en.2014-1937. ISSN 1945-7170. PMC 4398770. PMID 25730108.
- ↑ 104,0 104,1 Leistner, Carolin; Menke, Andreas (1. jaanuar 2020), Lanzenberger, Rupert; Kranz, Georg S.; Savic, Ivanka (toim-d), "Chapter 4 - Hypothalamic–pituitary–adrenal axis and stress", Handbook of Clinical Neurology, Sex Differences in Neurology and Psychiatry, Elsevier, kd 175, lk 55–64, vaadatud 22. detsembril 2024
- ↑ Fiad, T. M.; Kirby, J. M.; Cunningham, S. K.; McKenna, T. J. (1994). "The overnight single-dose metyrapone test is a simple and reliable index of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis". Clinical Endocrinology. 40 (5): 603–609. DOI:10.1111/j.1365-2265.1994.tb03011.x. ISSN 0300-0664. PMID 8013141.
- ↑ Karin, Omer; Raz, Moriya; Tendler, Avichai; Bar, Alon; Korem Kohanim, Yael; Milo, Tomer; Alon, Uri (2020). "A new model for the HPA axis explains dysregulation of stress hormones on the timescale of weeks". Molecular Systems Biology. 16 (7): e9510. DOI:10.15252/msb.20209510. ISSN 1744-4292. PMC 7364861. PMID 32672906.
- ↑ Herman, James P.; Tasker, Jeffrey G. (2016). "Paraventricular Hypothalamic Mechanisms of Chronic Stress Adaptation". Frontiers in Endocrinology. 7: 137. DOI:10.3389/fendo.2016.00137. ISSN 1664-2392. PMC 5086584. PMID 27843437.
- ↑ Tupits, Hiie. "Cushingi sündroom". Kliinik.ee. Vaadatud 22. detsembril 2024.
- ↑ "Cushing's Syndrome and Cushing Disease". www.endocrine.org (inglise). 24. jaanuar 2022. Vaadatud 22. detsembril 2024.
- ↑ "Cushing syndrome - Diagnosis and treatment - Mayo Clinic". www.mayoclinic.org (inglise). Vaadatud 22. detsembril 2024.
- ↑ Broersen, Leonie H. A.; Pereira, Alberto M.; Jørgensen, Jens Otto L.; Dekkers, Olaf M. (1. juuni 2015). "Adrenal Insufficiency in Corticosteroids Use: Systematic Review and Meta-Analysis". The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 100 (6): 2171–2180. DOI:10.1210/jc.2015-1218. ISSN 0021-972X.
- ↑ Tatsi, Christina; Flippo, Chelsi; Stratakis, Constantine A. (1. märts 2020). "Cushing syndrome: Old and new genes". Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. Endocrine hypertension. 34 (2): 101418. DOI:10.1016/j.beem.2020.101418. ISSN 1521-690X.