Aneuploidsus
Aneuploidsus on patoloogiline seisund, mille puhul rakus on ebanormaalne arv kromosoome.[1] Üleliigne või puuduv kromosoom on geneetiliste anomaaliate sagedaseks põhjuseks. Lisaks on ka mõnedel vähirakkudel ebanormaalne arv kromosoome.[2] Aneuploidsus tekib, kui rakujagunemise käigus ei jagune kromosoomid kahe raku vahel õigesti või kui viljastumisel on sügoodis rohkem kui 1 sperm.
Kromosoomianomaaliad tekivad 1 juhul 160 sünnist. See juhtub tavaliselt siis, kui rakus algab tsütokinees enne karüokineesi lõppemist. Enamikul aneuploidsuse juhtudest peatub loote areng, aga on võimalus aneuploidse organismi sünniks. Kõige tavalisemalt on sündinutel lisakromosoom 21., 18., või 13. kromosoomi paaris.[3]
Eri liikidel on erinev arv kromosoome ja seega termin "aneuploidus" tähendab, et kromosoomide arv on ebanormaalne vastava liigi kohta.
Terminoloogia[muuda | muuda lähteteksti]
Kromosoomistikku, milles on normaalsest erinev arv kromosoome, nimetatakse heteroploidseks. Õige kromosoomide arvuga kromosoomistikku nimetatakse euploidseks.
| Kromosoomide arv | Nimetus | Kirjeldus |
| 1 | monosoomia | Monosoomia tähendab, et normaalsest kromosoomistikust on üks kromosoom puudu. Osaline monosoomia võib esineda balansseerimata translokatsioonide või deletsioonide puhul (ainult osa kromosoomist on ühekordselt). Sugukromosoomide monosoomia (45, X) põhjustab Turneri sündroomi |
| 2 | disoomia | Disoomia on kahe kromosoomi olemasolu. Organismidel, kellel on kaks kromosoomi kromosoomikomplektis (diploidsed), on see normaalne olek, näiteks inimesed. Organismidel, kelle kromosoomikomplektis on kolm või rohkem kromosoomi, on disoomia aneuploidne kromosoomistik. Uniparentaalse disoomia puhul tulevad mõlemad kromosoomid ühelt vanemalt (teiselt vanemalt kromosoomi ei pärita) |
| 3 | trisoomia | Trisoomia tähendab kolme kromosoomi olemasolu normaalse kahe asemel. Lisakromosoomi 21. paaris, mis esineb Downi sündroomi puhul, nimetatakse trisoomia 21-ks. Inimestes on veel levinud trisoomia 18 ja trisoomia 13, mida nimetatakse vastavalt Edwardsi sündroomiks ja Patau sündroomiks. Lisaks on ka võimalik sugukromosoomide trisoomia (47, XXX), (47, XXY) ja (47, XYY) |
| 4 või 5 | tetra- või pentasoomia | Tetrasoomia ja pentasoomia on nelja või viie kromosoomi olemasolu ühes kromosoomikomplektis. Seda juhtub autosoomide puhul harva, aga inimestel on esinenud sugukromosoomide tetrasoomiat ja pentasoomiat (XXXX, XXYY, XXXXX, XXXXY ja XYYYY)[4] |
Tekkemehhanismid[muuda | muuda lähteteksti]
Kromosoomide vale jaotumine mitoosi käigus on põhjustatud nõrgestatud mitootilistest kontrollpunktidest. Mitootilised kontrollpunktid lõpetavad või lükkavad edasi raku jagunemise, kuni kõik raku osad on valmis järgmisse faasi minema. Kui kontrollpunkt on nõrgenenud, siis näiteks ei pruugi rakk tähele panna, et kromosoomide paar ei ole liikunud raku keskele. Sel juhul jaotuks enamik kromosoome normaalselt (üks kromatiid igas rakus), aga osa kromosoomidest ei eralduks üldse. Viimasel juhul tekiks üks tütarrakk puuduva kromosoomiga ja teine tütarrakk üleliigse kromosoomiga.
Mitootilised kontrollpunktid võivad olla ka täielikult peatunud ning lõpetada kromatiidide lahknemise mitmetes kromosoomides korraga.
Multipolaarsus on olukord, kui rakus on rohkem kui kaks mitoositsentrit. Sellise mitootilise jagunemise tulemusel tekib üks rakk iga mitoositsentri kohta ning igal rakul on ettearvamatu kromosoomistik.[5]
Monopolaarsuse korral tekib ainult üks mitoositsenter. Selle tulemusel tekib üks tütarrakk, millel on kromosoome topelt.
Vahepealne tetraploid võib tekkida monopolaarse jagunemise mehhanismi korral. Sel juhul on rakus kromosoome tavalise rakuga võrreldes topelt. Tekib topeltarv mitoosipoolusi ja moodustub neli tütarrakku. Tütarrakkudes on normaalne arv kromosoome, kuid etteaimamatu kromosoomistik.
Somaatiline mosaiiksus närvisüsteemis[muuda | muuda lähteteksti]
Somaatiliseks mosaiiksuseks nimetatakse olukorda, kus kromosoomide arv erineb tavalistest ainult osal indiviidi rakkudest. Üldiselt on mosaiikse aneuploidsusega inimestel antud haiguse kergem vorm, võrreldes täieliku trisoomiaga inimestega. Paljude autosoomsete trisoomiate puhul jäävad ellu vaid mosaiiksed juhud. Mosaiikset aneuploidsust esineb imetajate ajudes olevates rakkudes.[6] Normaalse inimese ajust (proovid võeti kuuelt 2–86-aastaselt inimeselt) on leitud 21. kromosoomi mosaiikset aneuploidsust (keskmiselt 4% analüüsitud neuronitest).[7] See madalatasemeline aneuploidsus tekib neuraalsetes eellasrakkudes. Antud aneuploidsust põhjustab defekt kromosoomide lahknemises raku jagunemise ajal[8] ja selle defekti tulemusena tekivad vigase kromosoomistikuga neuronid, mis lülituvad tavalisse süsteemi.[9]
Somaatiline mosaiiksus vähi korral[muuda | muuda lähteteksti]
Aneuploidsus on omane mitmetele onkogeneesi ehk vähitekke tüüpidele ning esineb peaaegu kõigi vähi vormide korral.[10] Somaatilist mosaiiksust leidub peaaegu kõigis vähirakkudes, sh trisoomia 12 kroonilise lümfoidse leukeemia (KLL) ja trisoomia 8 ägeda müeloidse leukeemia (AML) rakkudes. Viimased kaks vähirakkude mosaiikse aneuploidsuse vormi tekivad teistsuguste mehhanismide kaudu, kui neid võrrelda teiste vähi vormide tekkemehhanismidega. Näiteks kromosoomide ebastabiilsusega, mille põhjuseks on vähirakkude mitootilise jagunemise defektid.[11] Ka vigased mitootilised kontrollpunktid on onkogeensete protsesside põhjuseks ja võivad viia aneuploidsuseni.[12] p53 kaotus põhjustab genoomset ebastabiilsust, mis sageli põhjustab genotüübis aneuploidsust.[13] Uuringud näitavad, et aneuploidsus põhjustab otseselt kartsinogeneesi, segades vahele täiskasvanud tüvirakkude asümmeetrilisele jagunemisele.[14][15] Erinevate tekkemehhanismide tõttu uuritakse kõiki aneuploidsust põhjustavaid molekulaarsed protsesse, et leida vähile ravim.
Aneuploidsust põhjustavad tegurid[muuda | muuda lähteteksti]
Mitmed mutageensed kantserogeenid põhjustavad aneuploidsust. Näiteks röntgenikiired lõhuvad kromosoomi tükkideks või võivad muuta mitoositsentri aparaati ning põhjustavad sellega aneuploidsust.[16] Muud kemikaalid (näiteks kolhitsiin) võivad põhjustada aneuploidsust mikrotuubulite polümerasitsiooni rikkumisega.
Inimese kromosoomid[muuda | muuda lähteteksti]
Igas normaalses inimese rakus on 23 paari kromosoome (kokku 46), välja arvatud erütrotsüütides ja haploidsetes gameetides. Igast paarist üks kromosoom päritakse isalt ja teine emalt. Karüotüübis on esimesed 22 kromosoomi paari (autosoomid) nummerdatud ühest kahekümne kaheni ja järjestatud suuremast väiksemani. 23. kromosoomide paar on sugukromosoomid. Tervel naisel on kaks X-kromosoomi ning tervel mehel üks X-kromosoom ja üks Y-kromosoom.
Meioosi käigus sugurakud jagunevad ja mõlemal tekkinud poolel peaks olema sama arv kromosoome. Vigase meioosi korral võib sattuda terve paar kromosoome ühte gameeti ja teise gameeti ei jää ühtegi kromosoomi.
Enamus embrüoid ei ela kromosoomi puudumist või üleliigsust üle ja nende areng peatub. Kõige tavalisem aneuploidsus inimestel on trisoomia 16, kuigi selle kromosoomi anomaalia täieliku vormiga looted ei jää ellu. Ellu jäävad osalise trisoomia 16-ga sündinud lapsed, kelle mõnedes rakkudes on 16. paaris kolmas kromosoom, aga mitte kõigis rakkudes. Kõige sagedasemalt suudavad vastsündinud üle elada trisoomia 21, mis põhjustab Downi sündroomi. Selle tõenäosus on 1 juhtum 660 sünnist. Trisoomia 18 (Edwardsi sündroom) tekib 1 sünd 10 000 kohta ja trisoomia 13 (Patau sündroom) 1 sünd 10 000 kohta. 10% trisoomia 18 või trisoomia 13-ga vastsündinutest elab üheaastaseks.[17]
Diagnoos[muuda | muuda lähteteksti]
Suguliselt päritavat aneuploidsust saab diagnoosida karüotüpeerimisega. Selle protsessi käigus rakuproov fikseeritakse ja värvitakse, et tekiks tüüpiline kromosomaalsete vöötide muster ning seda pilti analüüsitakse. Kasutusel on ka teisi tehnikaid: Fluorestseeruv in situ hübridisatsioon (FISH)[18], lühikeste üksteise järel paiknevate korduste kvantitatiivne PCR, kvantitatiivne fluorestseeruv PCR (QF-PCR), kvantitatiivne PCR doosi analüüs, üksiku nukleotiidi polümorfismide kvantitatiivne massispektromeetria ja võrdlev genoomne hübridisatsioon (CGH).[19]
Antud teste saab ka enne sündi teha. Need näitavad, kas lootes esineb aneuploidsust või mitte. Selleks viiakse läbi amniotsentees ehk looteveeuuring või koorioni biopsia. 35-aastastel või vanematel rasedatel naistel soovitatakse teha sünnieelset diagnostikat, sest kromosomaalse aneuploidsuse tõenäosus tõuseb ema vanusega. Viimasel ajal on tekkinud uurimiseks uued ja lihtsamad meetodid, mille abil saadakse loote geneetiline materjal ema verest.
Tüübid[muuda | muuda lähteteksti]
| Värv | Olulisus |
|---|---|
| Surmav | |
| Normaalse emase fenotüüp | |
| Normaalse isase fenotüüp | |
| Turneri sündroom (anomaaliaga emane) | |
| Klinefelteri sündroom (anomaaliaga isane) |
| 0 | X | XX | XXX | XXXX | XXXXX | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 0 | 00 | X0 | XX | XXX | XXXX | XXXXX |
| Y | Y0 | XY | XXY | XXXY | XXXXY | XXXXXY |
| YY | YY | XYY | XXYY | XXXYY | XXXXYY | XXXXXYY |
| YYY | YYY | XYYY | XXYYY | XXXYYY | XXXXYYY | XXXXXYYY |
| YYYY | YYYY | XYYYY | XXYYYY | XXXYYYY | XXXXYYYY | XXXXXYYYY |
| YYYYY | YYYYY | XYYYYY | XXYYYYY | XXXYYYYY | XXXXYYYYY | XXXXXYYYYY |
| Värv | Olulisus |
|---|---|
| Juhtum, kus täieliku trisoomiaga isend ei jää ellu | |
| Juhtum, kus täieliku trisoomiaga isend võib jääda ellu | |
| Juhtum, kus täieliku trisoomiaga isend jääb alati ellu |
Vaata ka[muuda | muuda lähteteksti]
Viited[muuda | muuda lähteteksti]
- ↑ Griffiths AJF, Miller JH, Suzuki DT (2000). "An Introduction to Genetic Analysis. 7th edition". W. H. Freeman. New York.
{{netiviide}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) - ↑ Sen S (jaanuar 2000). "Aneuploidy and cancer". Current Opinion in Oncology. 12 (1): 82–8. DOI:10.1097/00001622-200001000-00014. PMID 10687734.
- ↑ Driscoll DA, Gross S (juuni 2009). "Clinical practice. Prenatal screening for aneuploidy". The New England Journal of Medicine. 360 (24): 2556–62. DOI:10.1056/NEJMcp0900134. PMID 19516035.
- ↑ Linden MG, Bender BG, Robinson A (oktoober 1995). "Sex chromosome tetrasomy and pentasomy". Pediatrics. 96 (4 Pt 1): 672–82. PMID 7567329.
{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) - ↑ Wei L, Diao Y, QI J, Khokhlov A, Feng H, Yan X, Li Y (oktoober 2013). "Effect of Change in Spindle Structure on Proliferation Inhibition of Osteosarcoma Cells and Osteoblast under Simulated Microgravity during Incubation in Rotating Bioreactor". PLoS One. 8 (10). DOI:10.1371/journal.pone.0076710. PMID 24116140.
{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) - ↑ Rehen SK, McConnell MJ, Kaushal D, Kingsbury MA, Yang AH, Chun J (november 2001). "Chromosomal variation in neurons of the developing and adult mammalian nervous system". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 98 (23): 13361–6. DOI:10.1073/pnas.231487398. PMC 60876. PMID 11698687.
{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) - ↑ Rehen SK, Yung YC, McCreight MP; et al. (märts 2005). "Constitutional aneuploidy in the normal human brain". The Journal of Neuroscience. 25 (9): 2176–80. DOI:10.1523/JNEUROSCI.4560-04.2005. PMID 15745943.
{{cite journal}}: et al.-i üleliigne kasutus kohas:|author=(juhend)CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) - ↑ Yang AH, Kaushal D, Rehen SK; et al. (november 2003). "Chromosome segregation defects contribute to aneuploidy in normal neural progenitor cells". The Journal of Neuroscience. 23 (32): 10454–62. PMID 14614104.
{{cite journal}}: et al.-i üleliigne kasutus kohas:|author=(juhend)CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) - ↑ Kingsbury MA, Friedman B, McConnell MJ; et al. (aprill 2005). "Aneuploid neurons are functionally active and integrated into brain circuitry". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 102 (17): 6143–7. DOI:10.1073/pnas.0408171102. PMC 1087909. PMID 15837924.
{{cite journal}}: et al.-i üleliigne kasutus kohas:|author=(juhend)CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) - ↑ Rajagopalan, Harith; Lengauer, Christoph (18. november 2004). "Progress Aneuploidy and cancer". Nature. 432 (7015): 338–341. DOI:10.1038/nature03099. PMID 15549096.
- ↑ Hassold, Terry; Hunt, Patricia (aprill 2001). "To err (meiotically) is human: the genesis of human aneuploidy". Nature Reviews Genetics. 2 (4): 280–291. DOI:10.1038/35066065. PMID 11283700.
- ↑ Kops, Geert J. P. L.; Beth A. A. Weaver; Don W. Cleveland (oktoober 2005). "On the road to cancer: aneuploidy and the mitotic checkpoint". Nature Reviews Cancer. 5 (10): 773–785. DOI:10.1038/nrc1714. PMID 16195750.
- ↑ Clemens A. Schmitt; Fridman, JS; Yang, M; Baranov, E; Hoffman, RM; Lowe, SW (aprill 2002). "Dissecting p53 tumor suppressor functions in vivo". Cancer Cell. 1 (3): 289–298. DOI:10.1016/S1535-6108(02)00047-8. PMID 12086865.
- ↑ Zhang F, Zhao D, Wang S, Hong L, Li Q (2007). "Aneuploidy directly contribute to carcinogenesis by disrupting the asymmetric division of adult stem cells". Medical Hypotheses. 68 (1): 237–8. DOI:10.1016/j.mehy.2006.06.007. PMID 16890378.
{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) - ↑ Zhang F, Zhao D, Chen G, Li Q (2006). "Gene mutation and aneuploidy might cooperate to carcinogenesis by dysregulation of asymmetric division of adult stem cells". Medical Hypotheses. 67 (4): 995–6. DOI:10.1016/j.mehy.2006.04.043. PMID 16790321.
{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) - ↑ Duesberg P, Rasnick D (2000). "Aneuploidy, the somatic mutation that makes cancer a species of its own". Cell Motility and the Cytoskeleton. 47 (2): 81–107. PMID 11013390.
{{cite journal}}: eiran teksti "doi:10.1002/1097-0169(200010)47:2<81::AID-CM1>3.0.CO;2%23/pdf" (juhend) - ↑ Griffiths, Anthony JF; Miller, Jeffrey H; Suzuki, David T; Lewontin, Richard C; Gelbart, William M (2000). "Chromosome Mutation II: Changes in Chromosome Number". An Introduction to Genetic Analysis (7th ed.). New York: W. H. Freeman. ISBN 978-0-7167-3520-5. Vaadatud 21.06.2009.
- ↑ Elsayed G, Assiouty L, Sobky E (september 2013). "The importance of rapid aneuploidy screening and prenatal diagnosis in the detection of numerical chromosomal abnormalities". SpringerPlus. 2 (490). DOI:10.1186/2193-1801-2-490.
{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) - ↑ Long J, Ye X, Weng X, Fu K, Sun L, Pang W (november 2013). "Rapid diagnosis of aneuploidy in chromosomes 13, 18, 21, X and Y by quantitative fluorescence-PCR combined with short tandem repeat and fluorescence-labeled homologous gene quantitative‑PCR using 4-color fluorescently labeled universal primers". Mol Med Rep. 8 (5). DOI:10.3892/mmr.2013.1678. PMID 24042581.
{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link)