Vähi immunoteraapia: erinevus redaktsioonide vahel

Eemaldatud sisu Lisatud sisu

Reasisene

Redaktsioon: 2. oktoober 2017, kell 03:18

Vähi immunoteraapia on kliiniline ja teadusdistsipliin, mille eesmärgiks on ravida vähkkasvajaid läbi immuunsüsteemi moduleerimise. Nende teraapiate eesmärgiks on vähivastase immuunvastuse tekitamine või sellele kaasa aitamine ^[1]. Vähi immunoteraapia on kiiresti arenev valdkond, mille hulka kuulub lai valik meetodeid, sealhulgas ravi humaniseeritud monoklonaalsete antikehadega, immuun-kontrollpunktide inhibiitoritega (ingl. keeles immune checkpoint inhibitors), modifitseeritud immuunrakkudega ning vähivastaste personaliseeritud vaktsiinidega. Vähi immunoteraapiad kasutavad ära asjaolu, et vähkkasvajate rakkudel on tihti membraanivalke ja muid molekule (nn. kasvajaseoselised antigeenid), mida immuunsüsteem võib detekteerida.

Antikehapõhised teraapiad

Antikehapõhised teraapiad seisnevad modifitseeritud immuunvalkude (b-lümfotsüütide poolt toodetud antikehad) rakendamisel vähivastases ravis. Kasvajavastane antikeha tunneb ära kasvajaraku pinnal oleva vähiantigeeni ning seondub oma sihtmärgiga^[2]. Vähiantigeenile seondumise tagajärjel võivad need ühendid esile kutsuda antikeha poolt indutseeritud raku surma põhjustava rakulise immuunvastuse, aktiveerida komplemendisüsteemi või takistada rakupinnal asuva retseptorvalgu seondumist oma ligandiga, mis omakorda pärsib raku jagunemist või põhjustab raku surma. Mitmed antikehapõhiseid teraapiad (näiteks alemtusumaab, ipilimumaab, nivolumaab, ofatumumaab ning rituksimaab) on tänaseks päevaks edukalt läbinud kliinilised katseid ning on näidanud häid tulemusi erinevate vähkide ravis.

Tihti konjugeeritakse antikehad raku surma põhjustavate ühenditega, mis põhjustavad antikeha vähirakku sisenemisel programmeeritud raku surma. Selliseid ühendeid nimetatakse antikeha ja ravimi konjugaatideks (inglise keeles antibody-drug-conjugate ehk ADC). 2017. aasta seisuga on kliinilised katsed edukalt läbinud kaks antikeha ja ravimi konjugaati: gemtusumaab osogamitsiin ehk Mylotarg ning trastusumaabemtansiin.

Antikehapõhiste teraapiate suurimaks väljakutseks on identifitseerida vähispetsiifilisi antigeene, mida ei leidu normaalses koes.

Immuun-kontrollpunktide inhibiitorid

Immuun-kontrollpunktid (inglise keeles immune checkpoints) on immuunsüsteemi või nende sihtrakkudel paiknevad valgud, mis stimuleerivad või pärsivad immuunsüsteemi aktiivsust. Paljud vähid väldivad immuunsüsteemi rünnakut mõjutades otseselt immuunkontrollpunkte. Immuun-kontrollpunktide inhibiitorid on reeglina antikehapõhised teraapiad, mis blokeerivad immuunrakkudel või immuunreaktsiooni sihtrakkude pinnal asuvad rakupinna valgud, mis pärsivad immuunrakkude aktiivsust ning takistavad normaalses koes immuunrakkude rünnakut normaalsete keharakkude vastu ^[3].

Immuun-kontrollpunktide olemasolu tuvastati esmakordselt 1987. aastal, kui James P. Allison avastas T-lümfotsüüstides CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 ehk CTLA-4) nimelise valgu. Eksperimentaalse töö tulemusena selgus, et CTLA-4 takistab T-lümfotsüütidel kasvajarakkude ründamist. See tõstatas küsimuse, kas CTLA-4 blokeerimine võimaldaks immuunrakkudel efektiivsemalt kasvajarakke hävitada. 1996. aastal näitas Allison, et tõepoolest CTLA-4 vastased antikehad võimaldasid immuunsüsteem hiirmudelis vähkkasvaja elimineerida^[4]. 1999. aastal omandas biotehnoloogia firma Medarex kommertsialiseerimisõigused CTLA-4 vastastele antikehadele, mis omakorda omandati 2009. aastal Bristol-Myers Squibbi (BMS) poolt. 2010. aastal raporteeris BMS CTLA-4 vastaste antikehade edukate kliiniliste katsete tulemused, mille käigus anti-CTLA4 teraapiat saanud kaugele arenenud metastaatilise melanoomiga patsientide elunemus esmakordselt pikenes keskmiselt kuuelt kuult kümnele.

2017. aastaks on tervisliku järelvalve ametid nii USA-s kui Euroopas heaks kiitnud mitmed immunkontrollpunktidele suunatud teraapiad sealhulgas CTLA-4 blokeeriva Ipilimumabi ehk Yervoy, PD-L1 inhibiitori Aterolizumabi, PD-1 inhibiitorid Nivolumabi ehk Opdivo ning Pembrolizumabi ehk Keytruda. Immuunkontrollpunkte on ilmselt mitmeid ning erinevates keha kudedes võivad seda funktsiooni vahendada väga erinevad valgud. Uute immuunkontrollpunktide otsimine ja nendevastaste ravimite väljatöötamine on väga aktiivne uurimisvaldkond.

Modifitseeritud immuunrakkudepõhised teraapiad

Vähivastased immuunrakkudepõhised teraapiad võimaldavad patsientidelt eemaldatud immuunrakke ümber programeerida kindla signatuuriga vähirakke tapma. Selle eesmärgil viiakse immuunrakkudesse viirusvektorite või läbi genoomi modifitseerimise vähirakke äratundmist võimaldavad retseptorid ning seejärel tagastakse modiftseeritud rakud patsiendi organismi. Tagastatud immuunrakud kontsentreeruvad organismis vähkkasvajasse ning hävitavad äratuntud kasvajarakud. Esimeseks edukaks taoliseks teraapiaks olid kimäärse antigeeniretseptoriga T-raku teraapiad (inglise keeles chimeric antigen receptor ehk CAR T-cell therapy), mis on kliinilistes katsetes osutunud väga edukaks b-rakuliste verevähkide ravis. Immuunrakkude ümberprogrammeerimist võimaldavad tehnoloogiad on hetkel väga intensiivselt arenev uurimis- ja rakendusvaldkond^[5].

Vähivastased vaktsiinid

Vähivastaste vaktsiinide eesmärgiks on stimuleerida immuunsüsteemi vähki ründama. Vähivastased vaktsiinid võivad koosneda inaktiveeritud vähirakkudest, vähirakkude osistest või sünteesitud vähiantigeenvaldkudest. Vähivastaste vaktsineerimise suurimaks väljakutseks on tuvastada antigeene, mis võimaldaks immuunsüsteemi spetsiifiliselt vähkkasvajat ründama stimuleerida. Kuivõrd vähirakkudes aset leidvad mutatsioonid võivad olla väga mitmekesised siis üheks võimalikuks lähenemiseks on personaliseeritud vähi vaktsiinid, mis luuakse peale iga individuaalse vähi molekulaarset profileerimist. Vaatamata mitmetele kliinlistele katsetele, on 2017. aasta seisuga kliinilised katsed edukalt läbinud vaid üks eesnäärmevähi vastane vaktsiinteraapia^[6].

Mitte-spetsiifilised vähi immuunoteraapiad

Mitte-spetsiifilised immunoteraapiad ei hävita otseselt vähirakke, vaid pigem stimuleerivad immuunsüsteemi funktsiooni üldiselt. Siia kuuluvad muuhulgas ka erinevad tsütokiinteraapiad, kus patsientide immuunsüsteemi reguleeritakse valguliste signaalmolekulidega sealhulgas interleukiinide ja interferoonidega. Vahel loetakse mitte-spetsiifiliste teraapiate hulka ka immuun-kontrollpunktide inhibiitorteraapiad^[7].

Viited

↑ Danny N. Khalil, Eric L. Smith, Renier J. Brentjens and Jedd D. Wolchok. 2016. "The future of cancer treatment: immunomodulation, CARs and combination immunotherapy." Nature Reviews Clinical Oncology 13(5):273-90.
↑ American Cancer Society. "Monoclonal antibodies to treat cancer".
↑ American Cancer Society. "https://www.cancer.org/treatment/treatments-and-side-effects/treatment-types/immunotherapy/immune-checkpoint-inhibitors.html". {{netiviide}}: välislink kohas |Pealkiri= (juhend)
↑ Couzin-Frankel J (December 2013). "Breakthrough of the year 2013. Cancer immunotherapy". Science. 342 (6165): 1432–3. PMID 24357284. doi:10.1126/science.342.6165.1432
↑ Lim, W.A., June, C.H. (2017). The Principles of Engineering Immune Cells to Treat Cancer. Cell. Volume 168, Issue 4, p724–740, 9 February 2017
↑ American Cancer Society. "Cancer Vaccines".
↑ American Cancer Society. "Non-specific cancer immunotherapies and adjuvants".

[1] Danny N. Khalil, Eric L. Smith, Renier J. Brentjens and Jedd D. Wolchok. 2016. "The future of cancer treatment: immunomodulation, CARs and combination immunotherapy." Nature Reviews Clinical Oncology 13(5):273-90.

[2] American Cancer Society. "Monoclonal antibodies to treat cancer".

[3] American Cancer Society. "https://www.cancer.org/treatment/treatments-and-side-effects/treatment-types/immunotherapy/immune-checkpoint-inhibitors.html". {{netiviide}}: välislink kohas |Pealkiri= (juhend)

[4] Couzin-Frankel J (December 2013). "Breakthrough of the year 2013. Cancer immunotherapy". Science. 342 (6165): 1432–3. PMID 24357284. doi:10.1126/science.342.6165.1432

[5] Lim, W.A., June, C.H. (2017). The Principles of Engineering Immune Cells to Treat Cancer. Cell. Volume 168, Issue 4, p724–740, 9 February 2017

[6] American Cancer Society. "Cancer Vaccines".

[7] American Cancer Society. "Non-specific cancer immunotherapies and adjuvants".

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

@@ 8. rida: / 8. rida: @@
 Antikehapõhiste teraapiate suurimaks väljakutseks on identifitseerida vähispetsiifilisi antigeene, mida ei leidu normaalses koes.
-=== Immuun-kontrollradade inhibiitorid ===
+=== Immuun-kontrollpunktide inhibiitorid ===
 Immuun-kontrollpunktid (inglise keeles immune checkpoints) on immuunsüsteemi või nende sihtrakkudel paiknevad valgud, mis stimuleerivad või pärsivad immuunsüsteemi aktiivsust. Paljud vähid väldivad immuunsüsteemi rünnakut mõjutades otseselt immuunkontrollpunkte. Immuun-kontrollpunktide inhibiitorid on reeglina antikehapõhised teraapiad, mis blokeerivad immuunrakkudel või immuunreaktsiooni sihtrakkude pinnal asuvad rakupinna valgud, mis pärsivad immuunrakkude aktiivsust ning takistavad normaalses koes immuunrakkude rünnakut normaalsete keharakkude vastu <ref>{{Netiviide|Autor=American Cancer Society|URL=https://www.cancer.org/treatment/treatments-and-side-effects/treatment-types/immunotherapy/immune-checkpoint-inhibitors.html|Pealkiri=https://www.cancer.org/treatment/treatments-and-side-effects/treatment-types/immunotherapy/immune-checkpoint-inhibitors.html|Väljaanne=|Aeg=|Kasutatud=}}</ref>.