Mine sisu juurde

Bensodiasepiinid

Allikas: Vikipeedia
Bensodiasepiinide üldstruktuur. Näiteks diasepaami puhul R1 on metüülrühm, R2 on hapnikuaatom, R2’ on vesinikuaatom ja R7 on klooriaatom.

Bensodiasepiinid on laialdaselt kasutatav psühhoaktiivsete ravimite klass, mis on tuntud oma sedatiivsete, anksiolüütiliste (ärevust alandavate), lihaseid lõõgastavate ja krambivastaste omaduste poolest. Bensodiasepiinide bioloogiliseks sihtmärgiks on gamma-aminovõihappe A-tüüpi retseptor. Alates avastamisest 1950.-tel aastatel on bensodiasepiinidel olnud oluline roll meditsiinipraktikas ärevushäirete, unetuse, epilepsia ning võõrutusseisundite korral. Bensodiasepiinide pikaaegsel tarvitamisel (üle 4 nädala) esineb aga sõltuvusrisk, sest ravimi korduval tarvitamisel avaldab see organismile väiksemat mõju kui ravi alguses.[1][2][3][4]

Farmakodünaamika ja farmakokineetika

[muuda | muuda lähteteksti]
GABAAR skemaatiline struktuur (vaade küljelt ja pealt). Erinevad alaühikud on näidatud eri värvidega. Tõlge inglise keeles: extracellular, rakuväline keskkond; intracellular, rakusisene keskkond; GABA binding site, GABA seondumissait; benzodiazepine binding site, bensodiasepiinide seondumissait.

Bensodiasepiinide peamine toimemehhanism kulgeb läbi seondumise gamma-aminovõihappe (ingl k gamma-aminobutyric acid ehk GABA) A-tüüpi retseptoriga (GABAAR). GABAAR on viiest alaühikust koosnevate ioonkanalite perekond, kusjuures GABAAR koosseisu kuuluva alaühikute kombinatsiooni moodustamisel osaleb kokku 16 eri tüüpi valgumolekuli: α1-6, β1-3, γ1-3, δ, ε, π ja θ. Seega võib GABAAR sisaldada mitmeid erinevaid alaühikute kombinatsioone, mis varieeruvad vastavalt koele, kus retseptor ekpresseerub, ning ka retseptori asukohale rakus.[5] Nii leidub GABAAR alaühikuid α1, β1-3 ja γ2 kogu ajus. Seevastu α2-6, γ1 ja δ alaühikutel on spetsiifiline piirkondlik ekspressioonimuster.[6]

Bensodiasepiinid seonduvad GABAAR variantidele, mis sisaldavad α1, α2, α3 või α5 alaühikut koos β ja γ2 alaühikuga (seevastu ei interakteeru bensodiasepiinid GABAAR variantidega, mis sisaldavad α4 või α6 alaühikut).[6] Bensodiasepiinide täpne sidumiskoht GABAAR kvaternaarstruktuuris asub α ja γ alaühiku vahel. Bensodiasepiine siduvad GABAAR molekulid paiknevad postsünaptilise raku membraanil ning GABA seondumisel võimaldavad kloriidioonide sissevoolu rakku. GABA on aju peamine inhibeeriv neurotransmitter, mis pidurdab närviimpulsi ülekannet, sest kloriidioonide sissevool rakku hüperpolariseerib neuronit – see tähendab, et aktsioonipotentsiaali tekkimiseks neuronis peab sissetulev impulss olema tavapärasest tugevam, et hüperpolarisatsioonist tingitud barjääri ületada. Bensodiasepiinid seonduvad GABAAR spetsiifilise saidiga, mis erineb GABA sidumiskohast, ning suurendavad retseptori afiinsust GABA suhtes. See toime viib kloriidioonide suurenenud sissevooluni neuronitesse, mis ajaliselt pikendab neuroni hüperpolariseerunud oleku kestust.[7]

Midasolaami struktuur.

Bensodiasepiinide ja GABAAR kompleksi dissotsiatsioonikonstandi väärtused jäävad tüüpiliselt nanomolaarsesse (nM) vahemikku, kuid varieeruvad ka sõltuvalt konkreetsest ühendist ja GABAAR koosseisu kuuluvate alaühikute komplektist. Konkreetse bensodiasepiini farmakoloogilise toime mehhanismide uuringutes on tuvastatud ka spetsiifilised GABAAR​ alatüübid, mis just seda toimet vahendavad. Näiteks on teada, et sedatiivseid toimeid vahendavad α1-alaühikut sisaldavad GABAAR, samas kui anksiolüütilisi toimeid vahendavad α2-alaühikut sisaldavad GABAAR.[2][8]

Farmakokineetiliselt saab bensodiasepiine liigitada lühikese, keskmise ja pika toimeajaga ravimiteks sõltuvalt nende lagunemise ja väljutamise kiirusest organismis. Mõned bensodiasepiinid läbivad ulatuslikku metaboliseerimist maksas tsütokroom P450 klassi kuuluvate ensüümide vahendusel, mille tulemuseks on kas aktiivsed või inaktiivsed metaboliidid (enamasti oksüdeerunud vormid). Pika toimeajaga bensodiasepiinid nagu diasepaam metaboliseeruvad aktiivseteks ühenditeks, mis pikendavad ravimi toime kestust, samas kui lühitoimelised nagu midasolaam lagundatakse ligi suurusjärk kiiremini (1,5-2 tunni skaalal). Midasolaam samas imendub kiiresti, saavutades maksimaalse kontsentratsiooni vereplasmas ligi poole tunni jooksul pärast ravimi manustamist rektaalselt (pärasoole kaudu), nasaalselt (nina kaudu) või lihasesiseselt. Veres ringlevad bensodiasepiinid enamasti seotuna vereplasma valkude külge – ning ainult 2% ravimimolekulide populatsioonist, mis on n-ö vabal kujul, saab läbida aju-vere barjääri, vahendamaks ravimite toimet ajus.[9][10]

Bensodiasepiinide meditsiinilised kasutusalad ja regulatsioonid

[muuda | muuda lähteteksti]

Bensodiasepiine määratakse mitmete meditsiiniliste seisundite raviks:

Suhteliselt laia kasutusprofiili tõttu muutusid bensodiasepiinid 1977. aastaks üheks enim müüdud retseptiravimi klassiks maailmas, kuigi hilisem selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite kasutuselevõtt depressiooni raviks mõnevõrra vähendas bensodiasepiinide kliinilist kasutamist.[20] Kuigi aeglase languse trend kestab siiani, on bensodiasepiinid ametliku statistika kohaselt siiski laialdaselt kasutatavad. 2018. aasta ametliku statistika alusel oli maailmas keskmiselt bensodiasepiinide ja nn Z-ravimite päevaste dooside arv 1000 elaniku kohta võrdne 29,2, kusjuures heaoluriikides statistiliselt oluliselt suurem kui arengumaades[21] (bensodiasepiinidele sarnase toimega, kuid teistsuguse keemilise struktuuriga psühhoaktiivseid ravimeid nimetatakse Z-ravimiteks, kuna nende ravimite nimetused algavad sageli tähega Z[22]). Ravimiameti andmete kohaselt kasutas Eestis 30.11.2023 seisuga bensodiasepiine ligi 10% elanikkonnast.[23]

1. detsembrist 2023 hakkas kehtima Sotsiaalministeeriumi uuendatud määrus „Ravimite väljakirjutamine ja väljastamine ning retsepti vorm“[24], mis pidi piiratama bensodiasepiinide ja sarnaste ravimite väljakirjutamist. Uuenduste eesmärgiks oli vähendada uinutite ja rahustite määramist liiga suurtes kogustes ja/või pikaajaliselt, vältimaks pikaajalisest tarvitamisest tekkivat sõltuvust.[25][26] Määruse efektiivsust on aga 2025. aasta veebruari seisuga seatud psühhiaatrite poolt kahtluse alla, kuivõrd regulatsiooni rikkumiste üle pole sisulist järelevalvet[27] ning arstid tunnevad samas ennast survestatuna patsientidest, kellel on sõltuvus juba välja kujunenud.[28]

Sõltuvus, mõnuainena kasutamine ja üleannustamise riskid

[muuda | muuda lähteteksti]

Kliinilise praktika põhjal on täheldatud, et bensodiasepiinide kasutamisel tekib tolerantsus (ravimtaluvus) ehk seisund, kus keha harjub ning kohaneb ravimiga, mistõttu on toime saavutamiseks vaja annust suurendada. Seejuures areneb tolerantsus erinevate bensodiasepiinide toimeaspektide puhul erineva kiiruse ja ulatusega. Eelkliinilised uuringud on näidanud, et bensodiasepiinide sedatiivse ja hüpnootilise toime suhtes kujuneb tolerantsus üsna kiiresti, millele järgneb tolerantsus krambivastase toime suhtes. Seevastu bensodiasepiinide ärevusevastase toime suhtes tekib tolerantsus ainult osaliselt pärast pikaajalist ravi. Üldiselt on need eelkliinilised uuringud kooskõlas kliiniliste tähelepanekutega.[6]

Bensodiasepiinide tolerantsuse kujunemise molekulaarse mehhanismid pole lõpuni selged, kuid on pakutud järgmiseid hüpoteese:[29][30][31][32]

  • Krooniline ravi võib mõjutada bensodiasepiinide farmakoloogilist võimekust tugevdada GABA-vahendatud signaali. See võib omakorda olla tingitud näiteks GABAAR alaühikute koostise muutustest, retseptori translatsioonijärgsetest modifikatsioonidest (sealhulgas fosforüülimine) või mistahes mehhanismidest, mis mõjutavad GABA-retseptori konformatsiooni.
  • Tundlikkuse vähenemine bensodiasepiinide suhtes võib tuleneda GABAAR taseme langusest. Muutused GABAAR endotsütoosis, retseptorite membraani sisestamises ja abivalkude interaktsioonides GABAAR-iga võivad samuti mängida rolli, vähendades GABAAR hulka rakumembraanil.
  • GABA-vahendatud signaalirajad vastanduvad ajus funktsiooni poolest glutamaadi poolt vahendatud signaaliradadele – ning aju normaalseks funktsioneerimiseks peab nende süsteemide toimivus olema tasakaalustatud. Bensodiasepiinide krooniline tarbimine võib põhjustada glutamatergilise ülekande häireid ning bensodiasepiinide tolerantsuse aluseks võib seega olla glutamatergilise süsteemi võimendumine (sensitisatsioon). Lisaks on rohkelt tõendeid selle kohta, et serotoniini-, dopamiini- ja atsetüülkoliiniretseptorite süsteemid võivad moduleerida GABAAR tööd, tõstes veelgi süsteemi komplekssust.
  • Bensodiasepiinide pikaajalise kasutamise järel võib muutuda GABAAR-iga seotud abivalkude (sealhulgas GABARAP, BIG2, PRIP, gefüriin ja radiksiin) ekspressioon.
  • Samuti võivad bensodiasepiinide suhtes tolerantsuse kujunemist vahendada nn neurotroofsed faktorid – sh aju-päritolu neurotroofne faktor (BDNF), neurotrofiin-3 (NT-3), neurotrofiin-4 (NT-4) ja närvikasvufaktor (NGF) – mis reguleerivad GABAAR klastrite teket membraanil ning GABAAR translatsioonijärgseid modifikatsioone.

USAs aastail 2015-2016 täiskasvanutega läbi viidud uuringu kohaselt teatas 30,6 miljonit täiskasvanut (12,6%), et on viimase aasta jooksul kasutanud bensodiasepiine – neist 25,3 miljonit (10,4%) kasutas bensodiasepiine vastavalt arsti ettekirjutusele ja 5,3 miljonit (2,2%) kuritarvitas bensodiasepiine. Kuritarvitamine moodustas seega 17,2% bensodiasepiinide kogutarbimisest. Kõige rohkem määrati bensodiasepiine 50-64-aastastele täiskasvanutele (12,9%), samas kui kõige suurem kuritarvitamise määr oli 18-25-aastaste seas (5,2%) ning ≥65-aastaste seas oli kuritarvitamine kõige madalam (0,6%).[33][34]

Flumaseniili struktuur

2020. aastal kaotas USA-s seoses bensodiasepiinide üleannustamise tõttu elu üle 12000 inimese. Bensodiasepiinide kuritarvitamine on tugevalt seotud teiste psühhoaktiivsete ravimite (nt opioidide) ja alkoholi kuritarvitamise või sõltuvusega. Ka bensodiasepiinide üleannustamise toksilisuse rasked nähud ja/või surmaga lõppev üleannustamine esineb sagedamini siis, kui bensodiasepiine võetakse koos teiste ainetega. USA Haiguste Kontrolli ja Tõrje Keskuse (CDC) andmetel, mis said kogutud ajavahemikus jaanuar 2019 - juuni 2020 kokku 23 osariigis, olid bensodiasepiinid seotud ligi 17% üleannustamissurmaga; seejuures olid opioidid seotud 91% bensodiasepiinidega seotud surmadest.[35][36] Euroopa kontekstis tuvastati 2022. aastal bensodiasepiine koos teiste ainetega (peamiselt opioididega) enamiku üleannustamisest tingitud surmade puhul Taanis, Luksemburgis, Austrias ja Soomes ning enam kui neljal juhul kümnest Portugalis ja Sloveenias. Lisaks tuvastati värskeima ametliku statistika kohaselt bensodiasepiine märkimisväärsel osal üleannustamissurmadest ka Hispaanias, Küprosel ja Rumeenias.[37]

Ägeda bensodiasepiinimürgistuse või üleannustamise peamine ravimeetod on toetav ravi. Siiski eksisteerib ka konkreetsem "antidoot" – flumaseniil. See on GABAAR antagonist, mis konkureerib bensodiasepiinidega sidumiskoha pärast retseptoril. Enamikul juhtudel kaaluvad aga flumaseniili kasutamisega seotud riskid üles selle võimalikud eelised, mistõttu ei soovitata seda ägeda mürgistuse korral rutiinselt kasutada. Näiteks võivad flumaseniili manustamise järel tekkida krambid ja südamerütmi häired. Flumaseniil võib samuti esile kutsuda ägeda võõrutussündroomi krooniliste bensodiasepiinisõltlaste seas, mis võib olla eluohtlik.[38][39]

Mikrovedelikundusseade uimastite määramiseks uriinis. Kuna bensodiasepiinide (BZO) lahtris puudub signaal, siis on konkreetne proov positiivne bensodiasepiinide suhtes.

Bensodiasepiinide kasutamine kuritegelikel eesmärkidel

[muuda | muuda lähteteksti]
Flunitrasepaami struktuur

Teatud bensodiasepiine, eriti kiiretoimelist flunitrasepaami (tuntud ka kui Rohypnol), on seostatud uimastitega sooritatud seksuaalkuritegudega. Nn vägistamisuimastid (ingl k date rape drugs) lisatakse salaja alkohoolsetesse jookidesse ning tugeva sedatiivse toime tõttu põhjustavad vägistamisuimastid ohvritel segadust, halvenenud otsustusvõimet ja mälukaotust. Vägistamisuimasitena on kasutatud ka teisi bensodiasepiine nagu alprasolaam ja diasepaam.[40][41]

Uimastikahtlustusega seotud rünnakute tuvastamine nõuab spetsiifilist toksikoloogilist testimist, kasutades selliseid tehnikaid nagu vedelikkromatograafia-massispektromeetria (LC-MS) ja gaasikromatograafia-massispektromeetria (GC-MS), et tuvastada bensodiasepiinide või nende metaboliitide jälgi veres või uriinis suhteliselt lühikese avastamisakna jooksul. Need meetodid nõuavad sageli proovi eeltöötlust, nt analüüdi ekstraheerimist ja derivatiseerimist, et saavutada võimalikult madalaid avastamispiire.[42][43][44] Samuti on arendatud immunoensüümmeetodil või selle analoogidel põhinevaid mikrovedelikunduse kiipe, millega on võimalik bensodiasepiine tuvastada paralleelselt teiste levinud uimastitega – need meetodid on kiiremad ja portatiivsemad, kuid sageli madalama avastamispiiriga.[45][46] Probleemiks kiirtestimisele on ka nn sünteesnarkootikumid (ingl k designer drugs), mille puhul muudetakse ainete (sh bensodiasepiinide) struktuuri nii, et bioloogiline toime säiliks, kuid molekuli teatud fragmentide olemasolule keskenduv tuvastamine oleks raskendatud.[47]

Viited

[muuda | muuda lähteteksti]
  1. ↑ Wick, Jeannette (1. september 2013). "The History of Benzodiazepines". The Consultant Pharmacist. 28 (9): 538–548. DOI:10.4140/TCP.n.2013.538.
  2. ↑ 2,0 2,1 Tan, Kelly R.; Rudolph, Uwe; Lüscher, Christian (1. aprill 2011). "Hooked on benzodiazepines: GABAA receptor subtypes and addiction". Trends in Neurosciences. 34 (4): 188–197. DOI:10.1016/j.tins.2011.01.004. ISSN 0166-2236.
  3. ↑ "Rahustisõltuvus". Tartu Ülikooli Kliinikum. Vaadatud 3. märtsil 2025.
  4. ↑ "Bensodiasepiinid (rahustid)". Narko. Vaadatud 3. märtsil 2025.
  5. ↑ Nicholson, Martin W.; Sweeney, Aaron; Pekle, Eva; Alam, Sabina; Ali, Afia B.; Duchen, Michael; Jovanovic, Jasmina N. (2018). "Diazepam-induced loss of inhibitory synapses mediated by PLCδ/ Ca2+/calcineurin signalling downstream of GABAA receptors". Molecular Psychiatry (inglise). 23 (9): 1851–1867. DOI:10.1038/s41380-018-0100-y. ISSN 1476-5578.
  6. ↑ 6,0 6,1 6,2 Vinkers, Christiaan H.; Olivier, Berend (2012). "Mechanisms Underlying Tolerance after Long-Term Benzodiazepine Use: A Future for Subtype-Selective GABA(A) Receptor Modulators?". Advances in Pharmacological Sciences. 2012: 416864. DOI:10.1155/2012/416864. ISSN 1687-6342. PMC 3321276. PMID 22536226.
  7. ↑ Haefely, W. (29. juuni 1984). "Benzodiazepine interactions with GABA receptors". Neuroscience Letters. 47 (3): 201–206. DOI:10.1016/0304-3940(84)90514-7. ISSN 0304-3940. PMID 6147796.
  8. ↑ Elgarf, Alshaimaa A.; Siebert, David C. B.; Steudle, Friederike; Draxler, Angelika; Li, Guanguan; Huang, Shengming; Cook, James M.; Ernst, Margot; Scholze, Petra (17. august 2018). "Different Benzodiazepines Bind with Distinct Binding Modes to GABAA Receptors". ACS Chemical Biology. 13 (8): 2033–2039. DOI:10.1021/acschembio.8b00144. ISSN 1554-8929. PMC 6102643. PMID 29767950.{{ajakirjaviide}}: CS1 hooldus: PMC vormistus (link)
  9. ↑ Nilsson, Anders (1. detsember 1991). "Pharmacokinetics of benzodiazepines and their antagonists". Baillière's Clinical Anaesthesiology. Kinetics of Anaesthetic Drugs in Clinical Anaesthesiology. 5 (3): 615–634. DOI:10.1016/S0950-3501(05)80046-7. ISSN 0950-3501.
  10. ↑ Greenblatt, D. J.; Ehrenberg, B. L.; Gunderman, J.; Locniskar, A.; Scavone, J. M.; Harmatz, J. S.; Shader, R. I. (1989). "Pharmacokinetic and electroencephalographic study of intravenous diazepam, midazolam, and placebo". Clinical Pharmacology and Therapeutics. 45 (4): 356–365. DOI:10.1038/clpt.1989.41. ISSN 0009-9236. PMID 2702793.
  11. ↑ Cohn, J. B.; Wilcox, C. S. (1984). "Long-term comparison of alprazolam, lorazepam and placebo in patients with an anxiety disorder". Pharmacotherapy. 4 (2): 93–98. DOI:10.1002/j.1875-9114.1984.tb03327.x. ISSN 0277-0008. PMID 6144090.
  12. ↑ Schweizer, E.; Pohl, R.; Balon, R.; Fox, I.; Rickels, K.; Yeragani, V. K. (1990). "Lorazepam vs. alprazolam in the treatment of panic disorder". Pharmacopsychiatry. 23 (2): 90–93. DOI:10.1055/s-2007-1014489. ISSN 0176-3679. PMID 2187213.
  13. ↑ Fluyau, Dimy; Ponnarasu, Subitchan; Patel, Preeti (2025), "Temazepam", StatPearls, Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, PMID 38261668, vaadatud 6. märtsil 2025
  14. ↑ Kienitz, Ricardo; Kay, Lara; Beuchat, Isabelle; Gelhard, Sarah; von Brauchitsch, Sophie; Mann, Catrin; Lucaciu, Alexandra; Schäfer, Jan-Hendrik; Siebenbrodt, Kai; Zöllner, Johann-Philipp; Schubert-Bast, Susanne; Rosenow, Felix; Strzelczyk, Adam; Willems, Laurent M. (2022). "Benzodiazepines in the Management of Seizures and Status Epilepticus: A Review of Routes of Delivery, Pharmacokinetics, Efficacy, and Tolerability". CNS drugs. 36 (9): 951–975. DOI:10.1007/s40263-022-00940-2. ISSN 1179-1934. PMC 9477921. PMID 35971024.
  15. ↑ Shakespeare, D. T.; Young, C. A.; Boggild, M. (2000). "Anti-spasticity agents for multiple sclerosis". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2003 (4): CD001332. DOI:10.1002/14651858.CD001332. ISSN 1469-493X. PMC 7028001. PMID 11034714.
  16. ↑ Gaulton, Timothy G.; Wunsch, Hannah; Gaskins, Lakisha J.; Leonard, Charles E.; Hennessy, Sean; Ashburn, Michael; Brensinger, Colleen; Newcomb, Craig; Wijeysundera, Duminda; Bateman, Brian T.; Bethell, Jennifer; Neuman, Mark D. (12. august 2019). "Preoperative Sedative-hypnotic Medication Use and Adverse Postoperative Outcomes". Annals of Surgery (inglise). 274 (2): e108–e114. DOI:10.1097/SLA.0000000000003556. ISSN 0003-4932.
  17. ↑ Rishel, Chris A.; Zhang, Yuting; Sun, Eric C. (27. oktoober 2020). "Association Between Preoperative Benzodiazepine Use and Postoperative Opioid Use and Health Care Costs". JAMA Network Open. 3 (10): e2018761. DOI:10.1001/jamanetworkopen.2020.18761. ISSN 2574-3805.
  18. ↑ Sachdeva, Ankur; Choudhary, Mona; Chandra, Mina (2015). "Alcohol Withdrawal Syndrome: Benzodiazepines and Beyond". Journal of clinical and diagnostic research: JCDR. 9 (9): VE01–VE07. DOI:10.7860/JCDR/2015/13407.6538. ISSN 2249-782X. PMC 4606320. PMID 26500991.
  19. ↑ Amato, Laura; Minozzi, Silvia; Vecchi, Simona; Davoli, Marina (17. märts 2010). "Benzodiazepines for alcohol withdrawal". The Cochrane Database of Systematic Reviews (3): CD005063. DOI:10.1002/14651858.CD005063.pub3. ISSN 1469-493X. PMID 20238336.
  20. ↑ Balon, Richard; Starcevic, Vladan; Silberman, Edward; Cosci, Fiammetta; Dubovsky, Steven; Fava, Giovanni A.; Nardi, Antonio E.; Rickels, Karl; Salzman, Carl; Shader, Richard I.; Sonino, Nicoletta (2020). "The rise and fall and rise of benzodiazepines: a return of the stigmatized and repressed". Revista Brasileira De Psiquiatria (Sao Paulo, Brazil: 1999). 42 (3): 243–244. DOI:10.1590/1516-4446-2019-0773. ISSN 1809-452X. PMC 7236156. PMID 32159714.
  21. ↑ Ma, Tian-Tian; Wang, Zixuan; Qin, Xiwen; Ju, Chengsheng; Lau, Wallis C Y; Man, Kenneth K C; Castle, David; Chung Chang, Wing; Chan, Adrienne Y L; Cheung, Edmund C L; Chui, Celine Sze Ling; Wong, Ian C K (1. oktoober 2023). "Global trends in the consumption of benzodiazepines and Z-drugs in 67 countries and regions from 2008 to 2018: a sales data analysis". Sleep. 46 (10): zsad124. DOI:10.1093/sleep/zsad124. ISSN 0161-8105.
  22. ↑ Alger, Sara E.; Stekl, Emily; Allotey-Addo, Sidney; Klosterman, Grace; Balkin, Thomas J. (1. jaanuar 2023), Kushida, Clete A. (toim), "The role of pharmacological interventions for sleep deprivation and restriction", Encyclopedia of Sleep and Circadian Rhythms (Second Edition), Oxford: Academic Press, lk 506–517, ISBN 978-0-323-91094-1, vaadatud 6. märtsil 2025
  23. ↑ "Detsembrist muutuvad bensodiasepiinide ja bensodiasepiinisarnaste ravimite väljakirjutamise piirangud | Ravimiamet". www.ravimiamet.ee. Vaadatud 6. märtsil 2025.
  24. ↑ "Ravimite väljakirjutamine ja apteekidest väljastamine ning retsepti vorm–Riigi Teataja". www.riigiteataja.ee. Vaadatud 6. märtsil 2025.
  25. ↑ "Uuenev määrus piirab rahustite ja uinutite väljakirjutamist". Delfi. Vaadatud 6. märtsil 2025.
  26. ↑ "Probleem püsib. Riik pole siiani suutnud võimalikku sõltuvust tekitavate rahustite ohjeldamatule väljakirjutamisele piiri panna". Delfi. Vaadatud 6. märtsil 2025.
  27. ↑ "Probleem püsib. Riik pole siiani suutnud võimalikku sõltuvust tekitavate rahustite ohjeldamatule väljakirjutamisele piiri panna". Delfi. Vaadatud 6. märtsil 2025.
  28. ↑ "JUHTKIRI | Arstid pole süüdi, et rahusteid peab kamaluga jagama". Eesti Päevaleht. Vaadatud 6. märtsil 2025.
  29. ↑ Riffault, Baptiste; Medina, Igor; Dumon, Camille; Thalman, Carine; Ferrand, Nadine; Friedel, Perrine; Gaiarsa, Jean-Luc; Porcher, Christophe (1. oktoober 2014). "Pro-brain-derived neurotrophic factor inhibits GABAergic neurotransmission by activating endocytosis and repression of GABAA receptors". The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience. 34 (40): 13516–13534. DOI:10.1523/JNEUROSCI.2069-14.2014. ISSN 1529-2401. PMC 6608319. PMID 25274828.
  30. ↑ González, Marco I. (2014). "Brain-derived neurotrophic factor promotes gephyrin protein expression and GABAA receptor clustering in immature cultured hippocampal cells". Neurochemistry International. 72: 14–21. DOI:10.1016/j.neuint.2014.04.006. ISSN 1872-9754. PMC 4120732. PMID 24747341.
  31. ↑ Allison, C.; Pratt, J. A. (2003). "Neuroadaptive processes in GABAergic and glutamatergic systems in benzodiazepine dependence". Pharmacology & Therapeutics. 98 (2): 171–195. DOI:10.1016/s0163-7258(03)00029-9. ISSN 0163-7258. PMID 12725868.
  32. ↑ Jacob, Tija C.; Moss, Stephen J.; Jurd, Rachel (2008). "GABA(A) receptor trafficking and its role in the dynamic modulation of neuronal inhibition". Nature Reviews. Neuroscience. 9 (5): 331–343. DOI:10.1038/nrn2370. ISSN 1471-0048. PMC 2709246. PMID 18382465.
  33. ↑ Maust, Donovan T.; Lin, Lewei A.; Blow, Frederic C. (1. veebruar 2019). "Benzodiazepine Use and Misuse Among Adults in the United States". Psychiatric Services (Washington, D.C.). 70 (2): 97–106. DOI:10.1176/appi.ps.201800321. ISSN 1557-9700. PMC 6358464. PMID 30554562.
  34. ↑ "Benzodiazepines Statistics - 2024 Data on Benzo Use and Abuse". AddictionHelp.com (Ameerika inglise). 20. oktoober 2024. Vaadatud 9. märtsil 2025.
  35. ↑ Herron, Krisi (2024). "Benzodiazepine Overdose: What to Do for Benzo Overdose". americanaddictioncenters.org (inglise). Vaadatud 9. märtsil 2025.
  36. ↑ National Institute on Drug Abuse (21. august 2024). "Drug Overdose Deaths: Facts and Figures | National Institute on Drug Abuse (NIDA)". nida.nih.gov (inglise). Vaadatud 9. märtsil 2025.
  37. ↑ "Drug-induced deaths – the current situation in Europe (European Drug Report 2024) | www.euda.europa.eu". www.euda.europa.eu. Vaadatud 9. märtsil 2025.
  38. ↑ Kang, Michael; Galuska, Michael A.; Ghassemzadeh, Sassan (2025), "Benzodiazepine Toxicity", StatPearls, Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, PMID 29489152, vaadatud 9. märtsil 2025
  39. ↑ An, Howard; Godwin, Jesse (6. detsember 2016). "Flumazenil in benzodiazepine overdose". CMAJ: Canadian Medical Association journal = journal de l'Association medicale canadienne. 188 (17–18): E537. DOI:10.1503/cmaj.160357. ISSN 1488-2329. PMC 5135539. PMID 27920113. {{ajakirjaviide}}: puuduv püstkriips kohas: |ajakiri= (juhend)
  40. ↑ Booth, Stephanie. "Date-Rape Drugs". WebMD (inglise). Vaadatud 9. märtsil 2025.
  41. ↑ "Mida pead teadma vägistamisuimastitest". Postimees. 8. oktoober 2019. Vaadatud 9. märtsil 2025.
  42. ↑ Samanidou, Victoria F.; Uddin, Mohammad N.; Papadoyannis, Ioannis N. (1. juuli 2009). "Benzodiazepines: Sample Preparation and HPLC Methods for Their Determination in Biological Samples". Bioanalysis (inglise). DOI:10.4155/bio.09.43.
  43. ↑ Adamowicz, Piotr; Kała, Maria (20. mai 2010). "Simultaneous screening for and determination of 128 date-rape drugs in urine by gas chromatography–electron ionization-mass spectrometry". Forensic Science International. The 47th International Conference of the International Association of Forensic Toxicologists (TIAFT). 198 (1): 39–45. DOI:10.1016/j.forsciint.2010.02.012. ISSN 0379-0738.
  44. ↑ Zhang, Yi-Xin; Zhang, Yuan; Bian, Yu; Liu, Ya-Jie; Ren, Ai; Zhou, Yu; Shi, Du; Feng, Xue-Song (1. mai 2023). "Benzodiazepines in complex biological matrices: Recent updates on pretreatment and detection methods". Journal of Pharmaceutical Analysis. 13 (5): 442–462. DOI:10.1016/j.jpha.2023.03.007. ISSN 2095-1779.
  45. ↑ Christodoulides, Nicolaos; De La Garza, Richard; Simmons, Glennon W.; McRae, Michael P.; Wong, Jorge; Newton, Thomas F.; Smith, Regina; Mahoney III, James J.; Hohenstein, Justin; Gomez, Sobeyda; Floriano, Pierre N.; Talavera, Humberto; Sloan, Daniel J.; Moody, David E.; Andrenyak, David M. (1. august 2015). "Application of programmable bio-nano-chip system for the quantitative detection of drugs of abuse in oral fluids". Drug and Alcohol Dependence. 153: 306–313. DOI:10.1016/j.drugalcdep.2015.04.026. ISSN 0376-8716.
  46. ↑ Negrusz, Adam (2003). "Detection of "Date-Rape" Drugs in Hair and Urine, Final Report" (PDF). National Institute of Justice. Office of Justice Programs. Vaadatud 09.03.2025.
  47. ↑ Pérez Orts, Mireia; van Asten, Arian; Kohler, Isabelle (21. veebruar 2023). "The Evolution Toward Designer Benzodiazepines in Drug-Facilitated Sexual Assault Cases". Journal of Analytical Toxicology. 47 (1): 1–25. DOI:10.1093/jat/bkac017. ISSN 1945-2403. PMC 9942444. PMID 35294022.
Pärit leheküljelt "https://et.wikipedia.org/w/index.php?title=Bensodiasepiinid&oldid=6831607"