Mine sisu juurde

Adenülaadi tsüklaas

Allikas: Vikipeedia
Kõik adenülaadi tsüklaasid (AC) katalüüsivad cAMP sünteesireaktsiooni. Lisaks lähteainele (ATP) ja katalüsaatorile vajab reaktsioon enamasti ka magneesiumioonide juuresolekut.

Adenülaadi tsüklaas (erialakirjanduses kasutatakse sageli lühendit AC, ingliskeelsest adenylyl cyclase) on lüaaside klassi kuuluva ensüümiperekonna liige, mis katalüüsib rakkudes tsüklilise adenosiinmonofosfaadi (cAMP) teket adenosiintrifosfaadist.[1][2] Rahvusvahelise ensüümide nomenklatuuri kohaselt kuuluvad adenülaadi tsüklaasid klassi EC 4.6.1.1.[3]

Adenülaadi tsüklaaside klassifikatsioon

[muuda | muuda lähteteksti]

Kuna cAMP on looduses üsna universaalne sekundaarne virgatsaine ning esineb kõikides elusorganismides, leidub kõigis rakkudes ka adenülaadi tsüklaase – eri organismide adenülaadi tsüklaasid on aga sarnasele funktsioonile vaatamata struktuurselt väga erinevad. Seepärast eristatakse adenülaadi tsüklaaside klasse:[4][5][6]

Põrnatõvebatsilli adenülaadi tsüklaas, mis kuulub AC klassi II. Valk on homotrimeerne ehk moodustub kolmest identsest alaühikust. Kristallstruktuuri koordinaadid: PDB 1PK0.

Allpool vaadeldakse adenülaadi tsüklaasi alatüüpe ja rolle inimorganismi kontekstis. Tsüklilise AMP tekke katalüsaatorina on adenülaadi tsüklaasid seotud mitmete eluoluliste protsessidega nii raku kui terve organismi tasandil. Näiteks geeniekspressiooni käivitamine cAMP-sõltuva proteiinkinaasi või efektorvalgu Epac kaudu vahendab mitmete hormoonide (sh luteiniseeriv hormoon, glükagoon, melanokortiinid) ja virgatsainete (sh dopamiin, serotoniin) signaaliradu.[7][8][9]

TmAC skemaatiline joonis (ensüüm on näidatud rohelisena ja rakumembraan hallina). Tähistatud on membraani läbivad (ingl k transmembrane) ja tsütoplasmas paiknevad katalüütilised domeenid (ingl k cytoplasmic) ning valgu N-terminaal.

AC transmembraansed alatüübid

[muuda | muuda lähteteksti]

Inimese genoom kodeerib kokku 9 transmembraanset adenülaadi tsüklaasi (tmAC), mis ekspresseeruvad eri määral organismi eri kudedes. Kõigi tmAC ruumiline struktuur on sarnane: need sisaldavad kaht hüdrofoobset domeeni ning kaht katalüütilist domeeni. Hüdrofoobsed domeenid moodustuvad alfaheeliksitest, mis läbivad rakumembraani; katalüütilised domeenid vastutavad ensümaatilise funktsiooni eest, kusjuures mõlema katalüütilise domeeni olemasolu on cAMP tootmiseks hädavajalik.[10]

G-valkudega seotud retseptorid (GPCR) võivad olenevalt G-valgu alatüübist adenülaadi tsüklaasi aktiivsust kas tõsta või langetada. Pildil on GPCR näitena kasutatud inimese koorioni gonadotropiini retseptorit.

TmAC aktiveerumise klassikaline mudel on seotud raku reageerimisega väliskeskkonnast saabunud impulsile, millele reageerib mõni Gαs-valguga seotud retseptor. Aktiveerunud retseptorilt dissotsieerunud Gαs-tüüpi valk seondub tmAC-ga ning muudab viimases katalüütiliste domeenide asendit teineteise suhtes, soosides kokkuvõttes katalüüsi. Vastupidiselt on Gαi-valguga seotud retseptorid suutelised blokeerima tmAC aktiivsuse baastaset: sel juhul takistab Gαi-tüüpi valgu seondumine tmAC katalüütiliste domeenide omavahelisi vastastikmõjusid. Nii Gαs kui Gαi toime adenülaadi tsüklaasile on aga ajutine, kuna seondumine tmAC-ga stimuleerib G-valkudele omast GTP-aasset aktiivsust ning GTP hüdrolüüsiga kaasneb G-valgu inaktiveerumine ja algse olukorra taastumine rakus.[11]

Lisaks klassikalistele mehhanismidele saavad eri tüüpi tmAC aktiivsust reguleerida veel kahevalentsed katioonid (nt Ca2+ või Zn2+) ning fosforüülimine.[12] Näiteks kaltsiumi- ja kalmoduliinsõltuva proteiinkinaaside perekonna CaMKII poolt vahendatud tmAC fosforüülimine on oluline sünapside kestva tugevnemise jaoks, mis omakorda tagab närviraku tasandil õppimise ja mälu toimimisega seotud protsesse.[13]

Fundamentaalteaduslikes uuringutes kasutatakse tmAC aktiveerimiseks laialdaselt diterpeeni forskoliini, mida looduslikult toodavad õistaimed Coleus barbatus. Foskoliin läbib rakumembraani ning selle mikromolaarne kontsentratsioon aktiveerib peaaegu kõiki tmAc alatüüpe, välja arvatud AC9.[14]

Kaudselt võib tmAC aktivaatorina vaadelda ka läkaköha bakteri Bordetella pertussis toksiini. Toksiin siseneb rakku endotsütoosi teel ning katalüüsib Gαi-tüüpi valkude translatsioonijärgset modifitseerimist (ADP-ribosüülimine). Tulemusena ei suuda Gαi-tüüpi valgud moodustada vastastikmõjusid retseptoritega ning lukustuvad mitteaktiivsesse olekusse, suutmata realiseerida oma inhibeerivat toimet tmAC-dele rakus.[15]

Lahustuva adenülaadi tsüklaasi struktuur. Homotrimeeri alaühikud on näidatud eri värvidega. Kristallstruktuuri koordinaadid: PDB 4CLW.

AC lahustuv alatüüp

[muuda | muuda lähteteksti]

Inimese genoom kodeerib ainult ühte lahustuvat ehk tsütosoolset adenülaaditsüklaasi (AC10), mida erialases kirjanduses tähistatakse sageli sAC (s tuleneb ingliskeelsest soluble). Struktuuri poolest on tmAC ja sAC katalüütilised domeenid sarnased, kuid sAC ei sisalda hüdrofoobseid domeene ning seepärast ei ole seotud ka rakumembraaniga. Erinevalt tmAC-dest on sAC tundetu Gαs ja Gαi-tüüpi valkude ning forskoliini suhtes ning sAC aktivaatoriteks on hoopis vesinikkarbonaatioonid ja kaltsiumiioonid.[16]

Tundlikkus vesinikkarbonaadi suhtes seob sAC aktiivsust vahetult veres esineva karbonaatpuhvri süsteemiga, mis osaleb vere pH tagamisel. Nii on sAC-l oluline roll ajus neuronite ajutise toimimise tagamisel hapnikuvaeguse tingimustes, mis võib juhtuda näiteks insuldi ajal. Hapnikupuuduse taustal suureneb veres rakulise hingamise tulemusena süsihappegaasi sisaldus ning seega ka vesinikkarbonaadi sisaldus; viimane aktiveerib astrotsüütides sAC-d ning seeläbi cAMP tootmist. Astrotsüütides on cAMP rada seotud muuhulgas varuaine glükogeeni lagundamisega laktaadiks; moodustunud laktaat levib difusiooni teel neuronitesse, mis saavad seda kasutada ajutise energiaallikana.[17]

Viited

[muuda | muuda lähteteksti]
  1. ↑ Sadana, Rachna; Dessauer, Carmen W. (2009). "Physiological roles for G protein-regulated adenylyl cyclase isoforms: insights from knockout and overexpression studies". Neuro-Signals. 17 (1): 5–22. DOI:10.1159/000166277. ISSN 1424-8638. PMC 2790773. PMID 18948702.
  2. ↑ Vonk, Argo (2004). "Adenülaadi tsüklaasi aktiivsuse moduleerimine adenosiin-A2A retseptorite poolt". TÜ. Vaadatud 03.11.2024.
  3. ↑ "ENZYME - 4.6.1.1 adenylate cyclase". enzyme.expasy.org. Vaadatud 9. novembril 2024.
  4. ↑ Liu, Zhiguo; Yuan, Ye; Wang, Lixin; Cao, Haonan; Wang, Chenyu; Zhao, Xuan; Wang, Lili; Liu, Mengjun (1. august 2023). "Establishment and characterization of a new class of adenylate cyclases (class VII ACs) in plants". Heliyon. 9 (8): e18612. DOI:10.1016/j.heliyon.2023.e18612. ISSN 2405-8440.
  5. ↑ Schultz, Joachim E. (2022). "The evolutionary conservation of eukaryotic membrane-bound adenylyl cyclase isoforms". Frontiers in Pharmacology. 13: 1009797. DOI:10.3389/fphar.2022.1009797. ISSN 1663-9812. PMC 9552081. PMID 36238545.
  6. ↑ Shenroy, Avinash R.; Visweswariah, Sandhya S. (12. märts 2004). "Class III nucleotide cyclases in bacteria and archaebacteria: lineage-specific expansion of adenylyl cyclases and a dearth of guanylyl cyclases". FEBS letters. 561 (1–3): 11–21. DOI:10.1016/s0014-5793(04)00128-0. ISSN 0014-5793. PMID 15043055.
  7. ↑ Lefkowitz, ROBERT J.; Wessels, MICHAEL R.; Stadel, JEFFREY M. (1. jaanuar 1980), Horecker, Bernard L.; Stadtman, Earl R. (toim-d), "Hormones, Receptors, and Cyclic AMP: Their Role in Target Cell Refractoriness", Current Topics in Cellular Regulation, Academic Press, kd 17, lk 205–230, vaadatud 3. novembril 2024
  8. ↑ Boyd, Kevin N.; Mailman, Richard B. (2012). "Dopamine receptor signaling and current and future antipsychotic drugs". Handbook of Experimental Pharmacology (212): 53–86. DOI:10.1007/978-3-642-25761-2_3. ISSN 0171-2004. PMC 4711768. PMID 23129328.
  9. ↑ Berumen, Laura Cristina; Rodríguez, Angelina; Miledi, Ricardo; García-Alcocer, Guadalupe (2012). "Serotonin Receptors in Hippocampus". The Scientific World Journal (inglise). 2012: 1–15. DOI:10.1100/2012/823493. ISSN 1537-744X. PMC 3353568. PMID 22629209.{{ajakirjaviide}}: CS1 hooldus: PMC vormistus (link)
  10. ↑ Ostrom, Katrina F.; LaVigne, Justin E.; Brust, Tarsis F.; Seifert, Roland; Dessauer, Carmen W.; Watts, Val J.; Ostrom, Rennolds S. (1. aprill 2022). "Physiological roles of mammalian transmembrane adenylyl cyclase isoforms". Physiological Reviews. 102 (2): 815–857. DOI:10.1152/physrev.00013.2021. ISSN 1522-1210. PMC 8759965. PMID 34698552.
  11. ↑ Duman, Ronald S.; Nestler, Eric J. (1999), "Adenylyl Cyclases", Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular and Medical Aspects. 6th edition (inglise), Lippincott-Raven, vaadatud 3. novembril 2024
  12. ↑ Halls, Michelle L.; Cooper, Dermot M. F. (1. jaanuar 2011). "Regulation by Ca2+-signaling pathways of adenylyl cyclases". Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 3 (1): a004143. DOI:10.1101/cshperspect.a004143. ISSN 1943-0264. PMC 3003456. PMID 21123395.
  13. ↑ Mons, N.; Guillou, J. L.; Decorte, L.; Jaffard, R. (1. mai 2003). "Spatial learning induces differential changes in calcium/calmodulin-stimulated (ACI) and calcium-insensitive (ACII) adenylyl cyclases in the mouse hippocampus". Neurobiology of Learning and Memory. 79 (3): 226–235. DOI:10.1016/S1074-7427(03)00005-4. ISSN 1074-7427.
  14. ↑ Pateraki, Irini; Andersen-Ranberg, Johan; Jensen, Niels Bjerg; Wubshet, Sileshi Gizachew; Heskes, Allison Maree; Forman, Victor; Hallström, Björn; Hamberger, Britta; Motawia, Mohammed Saddik; Olsen, Carl Erik; Staerk, Dan; Hansen, Jørgen; Møller, Birger Lindberg; Hamberger, Björn (14. märts 2017). "Total biosynthesis of the cyclic AMP booster forskolin from Coleus forskohlii". eLife. 6: e23001. DOI:10.7554/eLife.23001. ISSN 2050-084X. PMC 5388535. PMID 28290983.
  15. ↑ Bagley, Kenneth C.; Abdelwahab, Sayed F.; Tuskan, Robert G.; Fouts, Timothy R.; Lewis, George K. (2002). "Pertussis toxin and the adenylate cyclase toxin from Bordetella pertussis activate human monocyte-derived dendritic cells and dominantly inhibit cytokine production through a cAMP-dependent pathway". Journal of Leukocyte Biology. 72 (5): 962–969. ISSN 0741-5400. PMID 12429718.
  16. ↑ Schmid, Andreas; Meili, Dimirela; Salathe, Matthias (2014). "Soluble adenylyl cyclase in health and disease". Biochimica Et Biophysica Acta. 1842 (12 Pt B): 2584–2592. DOI:10.1016/j.bbadis.2014.07.010. ISSN 0006-3002. PMC 4262541. PMID 25064591.
  17. ↑ Choi, Hyun B.; Gordon, Grant R. J.; Zhou, Ning; Tai, Chao; Rungta, Ravi L.; Martinez, Jennifer; Milner, Teresa A.; Ryu, Jae K.; McLarnon, James G.; Tresguerres, Martin; Levin, Lonny R.; Buck, Jochen; MacVicar, Brian A. (20. september 2012). "Metabolic communication between astrocytes and neurons via bicarbonate-responsive soluble adenylyl cyclase". Neuron. 75 (6): 1094–1104. DOI:10.1016/j.neuron.2012.08.032. ISSN 1097-4199. PMC 3630998. PMID 22998876.
Pärit leheküljelt "https://et.wikipedia.org/w/index.php?title=Adenülaadi_tsüklaas&oldid=6771624"