Oreksiin

Allikas: Vikipeedia
Oreksiin-A prekursorvalk
Oreksiin-B prekursorvalk

Oreksiinid (ka hüpokretiinid) on virgutava toimega neuropeptiidsed hormoonid. Kaks teaduslikku uurimisgruppi avastasid need hormoonid üheaegselt roti ajust.[1][2] Kaks sarnast peptiidi (oreksiin-A ja -B või hüpokretiin-1 ja -2), mille peptiidsed järjestused kattuvad ligikaudu 50%, pärinevad ühest ja samast prekursorvalgust. Oreksiin-A/hüpokretiin-1 koosneb 33 aminohappejäägist, mida ühendavad ahelasiseselt kaks disulfiidsilda. Oreksiin-B/hüpokretiin-2 on lineaarne, 28 aminohappejäägist koosnev peptiid. Uuringud näitavad, et oreksiin-A/hüpokretiin-1 võib olla bioloogiliselt tähtsam kui oreksiin-B/hüpokretiin-2. Need peptiidid annavad signaale kõigis ajupiirkondades, kuigi vaid vähesed rakud toodavad neid lateraalses ja tagumises hüpotaalamuses. Oreksiini peptiidid seostuvad kahele G-valkudega seotud oreksiini retseptoritele OX1 ja OX2. Oreksiin-A seostub mõlemale retseptorile ligikaudu võrdse afiinsusega, samas oreksiin-B seostub peamiselt OX2-le ja on 5 korda vähem võimeline seostuma OX1 retseptorile.[3]

Funktsioon[muuda | redigeeri lähteteksti]

Oreksiini/hüpokretiini süsteemile pöörati algselt tähelepanu seoses söögiisu reguleerimisega. Lähtuti uurimustulemustest, mis näitasid oreksiin-A/hüpokretiin-1 keskset rolli söögiisu suurenemisel. Lisaks stimuleerib see unetust ja energiakulu.

Unetus[muuda | redigeeri lähteteksti]

Oreksiin näib soodustavat unetust. Hiljutised uuringud näitavad, et oreksiini/hüpokretiini süsteemid mõjutavad ainevahetust, unetsükleid ja une sügavust, mis määrab kindlaks, kas loom peaks magama või olema ärkvel ja aktiivne. Oreksiini/hüpokretiini neuronid ergastavad tugevalt mitmeid aju nukleone, millel on oluline seos unetusega, lisaks ka dopamiini, norepinepriini, histamiini ja atsetüülkoliini süsteemidega[4][5], mis niisamuti reguleerivad ärkvelolekut ja magamist.

Avastus, et oreksiini/hüpokretiini retseptori mutatsioon põhjustab[6] dobermann pinšeritel narkolepsiat, demonstreeris selle süsteemi tähtsat rolli une reguleerimises. Geneetilistel knock-out hiirtel, kellel puudub oreksiini geen, täheldati samuti narkolepsia esinemist.[7] Vahetades sagedasti nende hiirte ärkvelolekut ja magamist, avaldusid neil mitmed narkolepsia sümptomid. Teadlased kasutavad just seda loomadel katsetatud mudelit, et sellest haigusest rohkem teada saada.[8] Narkolepsia avaldub päeval tekkivates vastupandamatutes unehoogudes, suutmatuses päeval ärkvel püsida (ja öösel magada) ja katapleksias, mille korral kaob mõnesekundiliselt lihasepinge mõnes lihaserühmas, sageli on see seotud emotsioonidega: rõõmupuhangu, naerupahvaku, viha- või hirmusööstuga. Koertel, kellel puudub oreksiini/hüpokretiini funktsionaalne retseptor, esineb narkolepsia. Kusjuures narkolepsia on ka loomadel ja inimestel, kellel otseselt puudub oreksiini/hüpokretiini neuropeptiid.

Oreksiin-A/hüpokretiin-1 soodustab tugevalt unetust, monotoonset liikumist, tõstab kehatemperatuuri ja põhjustab energiakulu suurenemist. Oreksiini/hüpokretiini süsteem võib seega olla tähtsam just energiakulu reguleerimises kui söögiisu kontrollimises. Õigupoolest, oreksiini/hüpokretiini defitsiitsetel narkoleptilistel patsientidel pigem kasvas ülekaal kui alanes nende KMI. See oli ka oodatud tulemus, sest oreksiin/hüpokretiin on eeskätt söögiisu reguleeriv peptiid. Teine tunnistav asjaolu, et oreksiini/hüpokretiini vaegus põhjustab narkolepsiat, ilmnes olukorras, kus ahve hoiti ärkvel 30–36 tundi. Seejärel süstiti neile neurokemikaale ning need leevendasid tundetust, mis on tavaline nähtus sellise aja magamatuse korral.[9][10]

Inimestel on narkolepsia seotud inimeste leukotsüütide antigeeni (human leukocyte antigen ehk HLA) süsteemi spetsiifilise variandiga.[11] Genoomide analüüsid näitavad, et lisaks HLA variandile esineb narkolepsiahaigetel ka iseloomulik geenimutatsioon T-raku retseptoris.[12] Nende geneetiliste anomaaliate koosmõju põhjustab autoimmuunsüsteemi vastuhaku, surmates kriitilised hüpokretiini neuronid. Hüpokretiini tootvate neuronite puudumine narkoleptilistel inimestel võib seega olla autoimmuunhäirete tagajärg.[13]

Unetus, amüloid beeta ja Alzheimeri tõbi[muuda | redigeeri lähteteksti]

Viimasel ajal on esitletud arvatavat seost oreksiini ja Alzheimeri tõve vahel.[14] Ajapikku koguneb ajus amüloid beeta valk, mille hulk on vastavuses Alzheimeri tõve esinemisega. Hiljutised uuringud näitavad, et oreksiin kontrollib amüloid beeta tootmist. Päeval see intensiivistub ja öö jooksul langeb.[14] On kindlaks tehtud, et kui säilitada kindla pikkusega uneaeg ja ärkvelolek, võib see ennetada Alzheimeri tõbe. Eeldused: 1) amüloid beeta põhjustab Alzheimeri tõbe, 2) une-ärkveloleku tsükkel on peamine põhjus, mis toob kaasa Alzheimeri tõvega inimestel amüloid beeta kogunemise ajus. Neid kahte nõuet antud uurimuses ei tõestatud.

Toitekäitumine[muuda | redigeeri lähteteksti]

Oreksiin tõstab söögiisu ja on seotud selliste ainete toimetega, mis soodustavad näljatunde tekkimist. Rasvarakud toodavad hormooni leptiin, mis tõstab põhiainevahetuse taset ning pidurdab söömist. Greliin on hormoon, mis sekreteeritakse kõhus vahetult enne oodatavat söögikorda ja see suurendab oluliselt söögiisu. Greliini tase väheneb järsult pärast einet. Hiljuti on näidatud, et leptiin pärsib hüpokretiini tootvaid rakke (leptiini retseptori signaaliraja kaudu), aga greliin ja hüpoglükeemia aktiveerivad neid (glükoos inhibeerib oreksiini tootmist). Oreksiini/hüpokretiini on alates 2007. aastast peetud väga tähtsaks teguriks ainevahetuse ja une reguleerimisel. Seda on kaua arvatud, sest pikaajaline unepuudus närilistel on oluliselt tõstnud nende söögiisu ja energiavahetust, mis pikemalt kestes on surmavate tagajärgedega.

Farmakoloogiline tähtsus[muuda | redigeeri lähteteksti]

Oreksiini/hüpokretiini uuringud on veel algusjärgus, kuigi mitmed teadlased usuvad, et oreksiini/hüpokretiini põhised ravimid võiksid aidata narkoleptikuid ja suurendada aju erksust ilma amfetamiinide kõrvalmõjudeta.

Esialgsed uuringud on läbi viidud ja need näitavad oreksiini blokeerijate potentsiaali alkoholismi ravis. Laborirotid, kellele manustati oreksiini süsteemile suunatud ravimit, kaotasid huvi alkoholi vastu, hoolimata sellest, et neile anti sellele katsetes vaba juurdepääs.[15][16] Uurimuses esitletakse, et oreksiini/hüpokretiini neuronite siirdamine rottide aju silla retikulaarfarmatsiooni on teostatav, näidates nii lisaks farmakoloogilistele sekkumistele alternatiivsete terapeutiliste strateegiate arendamist narkolepsia ravis.[17] Kuna on näidatud, et hüpokretiin-1 retseptorid reguleerivad tagasilangemist kokaiinisõltuvusse, siis uus uuring rottidel selgitas välja selle seose nikotiiniga. Blokeerides hüpokretiin-1 retseptori väikese koguse selektiivse antagonisti SB-334,867-ga, nikotiini mõju organismis väheneb, samuti alaneb motivatsioon ainet hankida. Uuring näitas, et sõltuvustunne vähenes, kui blokeeriti retseptorid saaresagaras, kuid mitte seda katvas somatosensoorses korteksis. Suurim langus sõltuvustundes esines siis, kui blokeeriti kõik hüpokretiin-1 retseptorid kogu ajus. Uuring rajanes faktil, et saaresagar osaleb sõltuvustunde reguleerimisel. Saaresagar sisaldab hüpokretiin-1 retseptoreid. Suitsetajatel, kes on vigastanud saaresagarat, on täheldatud suitsetamise vajaduse kadumist.[18]

Lipiidide ainevahetus[muuda | redigeeri lähteteksti]

Oreksiin-A (OXA) on näidanud otsest mõju lipiidide ainevahetusele. Oreksiin-A stimuleerib glükoosi sisenemist 3T3-L1 rasvarakkudesse ning saadav lisaenergia talletatakse rasvadena. OXA seega suurendab lipogeneesi. Lisaks inhibeerib see lipolüüsi ja stimuleerib leptiini sekretsiooni. Need efektid on arvatavasti seotud PI3K signaaliraja kaudu, sest selle raja inhibiitor (LY294002) blokeerib täielikult oreksiin-A mõju rasvarakkudes.[19] OXA ja lipiidide ainevahetuse seos on uudne ja parajasti lähemal uurimisel.

Oreksiin-knockout hiirtel on ülekaalulisus seotud kahjustunud pruuni rasvkoe termogeneesiga.[20]

Ajalugu ja nomenklatuur[muuda | redigeeri lähteteksti]

1996. aastal teatasid Gautvik, de Lecea ja kolleegid mitmest roti ajust avastatud geenist, sealhulgas oli ka niinimetatud „kloon 35“. Nende töö näitas, et kloon 35 ekspressioon oli lateraalses hüpotaalamuses limiteeritud.[21] Kaks aastat hiljem identifitseerisid nad kloon 35 kaks geneetilist produkti hüpokretiinidena.

Masashi Yanagisawa koos oma töörühmaga Texase Edela Meditsiinikeskuse Ülikoolist Dallases mõtlesid välja termini oreksiin, et kajastada nende hormoonide oreksigeenset ehk isu tõstvat toimet. Oma 1998. aasta artiklis (kaasautoriks oli Sakurai oma kollektiiviga), kus nad kirjeldasid neid neuropeptiide, teatasid nad ka kahe oreksiini retseptori avastusest. Neile anti nimetused OX1R ja OX2R.[1]

Luis de Lecea, Thomas Kilduff ja kaasteadurid teatasid nende samade peptiidide avastusest ja nimetasid need hüpokretiinideks, osutades, et need on sünteesitud hüpotaalamuses ja et kajastada nende struktuurset sarnasust sekretiini hormooniga. See oli sama grupp, kes kaks aastat varem kloon 35 tuvastasid.[2][21]

Selle peptiidide perekonna nimetus on siiani lahendamata vaidlusküsimus. Nimetust „oreksiin“ on peetud sobimatuks, väites, et nende peptiidide oreksigeensed efektid võivad olla juhuslikud või triviaalsed (näiteks hüpokretiini hormooni tootev inimene sööb rohkem, sest ta on kauem ärkvel). Teised arvavad jällegi, et „hüpokretiin“ pole piisavalt tabav, arvestades, et juba mitmetel neuropeptiididel on nimetus, mis ei seostu nende kõige tähtsama funktsiooniga. Ärkvelolek on aga oluline faktor, mis mõjutab toitekäitumist. Tõenäoliselt jätkub publitseeritud töödes mõlemate nimetuste esinemine senikaua, kuni eelistatud nimetus on teadusringkonnas üldiselt tunnustatud.

Selektiivsed ligandid[muuda | redigeeri lähteteksti]

Mitmed oreksiini süsteemile mõjuvad ravimid on veel väljatöötamisel. Oreksiini agonistid on narkolepsia, oreksiini antagonistid aga insomnia raviks. Ühtegi mittepeptiidset agonisti pole veel saadaval, kuigi on valmistatud ninaspreina kasutatav sünteetiline oreksiin-A polüpeptiid, mida on testitud ahvidel. Mitmed mittepeptiidsed antagonistid on väljatöötlemisel. Mitteselektiivne oreksiini retseptori antagonist SB-649,868 on magamishäirete ravim ja seda arendab edasi GlaxoSmithKline. Veel üks OX1 ja OX2 retseptori antagonist (ACT-078573, almoreksant) on eelmisega sarnane ühend ja seda arendab insomnia raviks Actelion.

Enamik oreksiinsüsteemidele mõeldud ligandid on siiani oma olemuselt polüpeptiidsed endogeensete agonistide oreksiin-A ja oreksiin-B modifikatsioonid. Siiski on saadaval ka mõned alatüüp-selektiivsed mittepeptiidsed antagonistid, mis on uurimustes abiks:

  • SB-334,867 – selektiivne OX1 antagonist
  • SB-408,124 – selektiivne OX1 antagonist
  • TCS-OX2-29 – selektiivne OX2 antagonist

Vaata ka[muuda | redigeeri lähteteksti]

Viited[muuda | redigeeri lähteteksti]

  1. 1,0 1,1 Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H, Williams SC, Richardson JA, Kozlowski GP, Wilson S, Arch JR, Buckingham RE, Haynes AC, Carr SA, Annan RS, McNulty DE, Liu WS, Terrett JA, Elshourbagy NA, Bergsma DJ, Yanagisawa M (1998). "Orexins and orexin receptors: a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behavior". Cell 92 (4): 573–85. doi:10.1016/S0092-8674(00)80949-6. PMID 9491897.
  2. 2,0 2,1 de Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, Gao X, Foye PE, Danielson PE, Fukuhara C, Battenberg EL, Gautvik VT, Bartlett FS, Frankel WN, van den Pol AN, Bloom FE, Gautvik KM, Sutcliffe JG (1998). "The hypocretins: hypothalamus-specific peptides with neuroexcitatory activity". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95 (1): 322–7. doi:10.1073/pnas.95.1.322. PMC 18213. PMID 9419374.
  3. Langmead CJ, Jerman JC, Brough SJ, Scott C, Porter RA, Herdon HJ (January 2004). "Characterisation of the binding of [3H-SB-674042, a novel nonpeptide antagonist, to the human orexin-1 receptor". Br. J. Pharmacol. 141 (2): 340–6. doi:10.1038/sj.bjp.0705610. PMC 1574197. PMID 14691055.
  4. Sherin JE, Elmquist JK, Torrealba F, Saper CB (June 1998). "Innervation of histaminergic tuberomammillary neurons by GABAergic and galaninergic neurons in the ventrolateral preoptic nucleus of the rat". J. Neurosci. 18 (12): 4705–21. PMID 9614245.
  5. Lu J, Bjorkum AA, Xu M, Gaus SE, Shiromani PJ, Saper CB (June 2002). "Selective activation of the extended ventrolateral preoptic nucleus during rapid eye movement sleep". J. Neurosci. 22 (11): 4568–76. PMID 12040064.
  6. Lin L, Faraco J, et. al. (1999). "The sleep disorder canine narcolepsy is caused by a mutation in the hypocretin (orexin) receptor 2 gene.". Cell 98 (3): 365–376. doi:10.1016/S0092-8674(00)81965-0. PMID 10458611.
  7. Chemelli RM, Willie JT, et. al. (1999). "Narcolepsy in orexin knockout mice: molecular genetics of sleep regulation.". Cell 98 (4): 437–451. doi:10.1016/S0092-8674(00)81973-X. PMID 10481909.
  8. Mochizuki T, Crocker A, McCormack S, Yanagisawa M, Sakurai T, Scammell TE (July 2004). "Behavioral state instability in orexin knock-out mice". J. Neurosci. 24 (28): 6291–300. doi:10.1523/JNEUROSCI.0586-04.2004. PMID 15254084.
  9. Alexis Madriga (2007-12-28). "Snorting a Brain Chemical Could Replace Sleep". Wired News, Condé Nast. Retrieved 2008-02-05.
  10. Deadwyler SA, Porrino L, Siegel JM, Hampson RE (2007). "Systemic and nasal delivery of orexin-A (Hypocretin-1) reduces the effects of sleep deprivation on cognitive performance in nonhuman primates". J. Neurosci. 27 (52): 14239–47. doi:10.1523/JNEUROSCI.3878-07.2007. PMID 18160631.
  11. Klein J, Sato A (September 2000). "The HLA system. Second of two parts". N. Engl. J. Med. 343 (11): 782–6. doi:10.1056/NEJM200009143431106. PMID 10984567.
  12. Hallmayer J, Faraco J, Lin L, et al. (June 2009). "Narcolepsy is strongly associated with the T-cell receptor alpha locus". Nat. Genet. 41 (6): 708–11. doi:10.1038/ng.372. PMC 2803042. PMID 19412176.
  13. "Narcolepsy is an autoimmune disorder, Stanford researcher says". EurekAlert. American Association for the Advancement of Science. 2009-05-03. Retrieved 2009-05-31.
  14. 14,0 14,1 J. E. Kang, M. M. Lim, R. J. Bateman, J. J. Lee, L. P. Smyth, J. R. Cirrito, N. Fujiki, S. Nishino and D. M. Holtzman (2009). "Amyloid-{beta} Dynamics Are Regulated by Orexin and the Sleep-Wake Cycle". Science 326 (5955): 1005–7. doi:10.1126/science.1180962. PMC 2789838. PMID 19779148.
  15. Helen Puttick (2006-12-26). "Hope in fight against alcoholism". The Herald.
  16. Lawrence AJ, Cowen MS, Yang HJ, Chen F, Oldfield B (2006). "The orexin system regulates alcohol-seeking in rats". Br. J. Pharmacol. 148 (6): 752–9. doi:10.1038/sj.bjp.0706789. PMC 1617074. PMID 16751790.
  17. Arias-Carrión O, Murillo-Rodriguez E, Xu M, Blanco-Centurion C, Drucker-Colín R, Shiromani PJ (2004). "Transplantation of hypocretin neurons into the pontine reticular formation: preliminary results". Sleep 27 (8): 1465–70. PMC 1201562. PMID 15683135.
  18. "Blocking A Neuropeptide Receptor Decreases Nicotine Addiction". ScienceDaily LLC. 2008-12-01. Retrieved 2009-02-11.
  19. Skrzypski M, T Le T, Kaczmarek P, Pruszynska-Oszmalek E, Pietrzak P, Szczepankiewicz D, Kolodziejski PA, Sassek M, Arafat A, Wiedenmann B, Nowak KW, Strowski MZ (2011 Jul). "Orexin A stimulates glucose uptake, lipid accumulation and adiponectin secretion from 3T3-L1 adipocytes and isolated primary rat adipocytes". Diabetologia 5 (47): 1841-52. PMID 21505958.
  20. Sellayah D, Bharaj P, Sikder D (October 2011). "Orexin is required for brown adipose tissue development, differentiation, and function". Cell Metab. 14 (4): 478–90. doi:10.1016/j.cmet.2011.08.010. PMID 21982708. Lay summaryOrlando Sentinel.
  21. 21,0 21,1 Gautvik KM, de Lecea L, et. al. (1996). "Overview of the most prevalent hypothalamus-specific mRNAs, as identified by directional tag PCR subtraction.". PNAS 93 (16): 8733–8738. doi:10.1073/pnas.93.16.8733. PMC 38742. PMID 8710940.

Välislingid[muuda | redigeeri lähteteksti]

Orexins SB-334,867 SB-408,124 TCS-OX2-29 GlaxoSmithKline Almorexant Actelion