Laminiinid

Allikas: Vikipeedia

Laminiin (lamina – ingl "õhuke plaat", kiht; in – ingl "sees") – peamine basaalmembraani valk, mis kuulub heterotrimeersete glükoproteiinide hulka, koosneb kolmest erinevast polüpeptiidahelast (α, β ja γ) ja vahendab sidumist rakkude ja ekstratsellularse maatriksi vahel (adhesioonivalk). Laminiinid moodustavad võrgustikke ja seostuvad rakkude pinnal olevate retseptoritega, kinnitades rakke basaalmembraanile. Need on vajalikud paljude füsioloogiliste protsesside toimumiseks ja mängivad suurt rolli varases embrüonaalses arenemises ja organogeneesis. Peale selle mõjutavad need teiste kudede funktsioneerimist.[1][2]


Laminiini struktuur[muuda | redigeeri lähteteksti]

Laminiinid on multidomäänsed heterotrimeersed valgud, mis koosnevad kolmest erinevast polüpeptiidahelast – α, β ja γ. Need on suured (~ 400 kuni ~ 900 kDa) risti- või T-kujulised molekulid kolme lühikese ja ühe pika õlaga. Lühikest õlga moodustava kas α, β või γ ahel, samas kui pikk õlg koosneb kõigist ahelaist, mis on kokku keritud. Selgroogsetel on 5 α, 3 β ja 3 γ ahelat. Iga ahel on jagatud domäänideks. Neid on kahte tüüpi – globulaarsed ja epidermi kasvufaktorisarnased, kusjuures teised paiknevad globulaarsete domäänide vahel. α ahelad erinevad β ja γ ahelaist selle poolest, et nende C-terminaalses otsas paikneb viis homoloogilist globulaarset domääni. Peale selle iga ahela C-terminaalse otsa juures on spiraalselt keritud regioonid, mis ka moodustavad domääne.[2]

Laminiini struktuur

Nomenklatuur[muuda | redigeeri lähteteksti]

Laminiini tähistamiseks kasutatakse mitut lühendit: „LN“, „Ln“, „Lm“ või „Lam“. Aga kuna „LN“ kasutatakse ka N-terminaalse domääni tähistamiseks ja „Ln“ on naturaalse logaritmi sümboliks, siis „LM“ on kõige eelistatum lühend. Esimeseks nomenklatuuriks olid araabia numbrid, mis tähistasid konkreetse laminiini avastuse järjekorda ja ei sisaldanud mingit informatsiooni molekuli struktuuri kohta. Näiteks kuna LM-1 (uue nomenklatuuri järgi LM111) oli avastatud esimesena, siis LM juurde pandi number 1. Seega LM-15 avastati viieteistkümnendana. Teise nomenklatuuri järgi tähistatakse iga laminiini molekul kolmekohalise arvuna, kus esimene number on α, teine β ja kolmas γ ahel. Mõnikord pannakse iga numbri ette ka kreeka täht, kuid see ei ole kohustuslik. Vaatamata sellele, et laminiinid on trimeerid sünteesi alguses, kujutavad need endast lühiealisi dimeere. Sel juhul dimeeri nimetuses kasutatakse kreeka tähti (näiteks „LM β 1 γ 1“). Kui tänapäeval avastatakse uue ahelate kombinatsiooniga laminiin, siis nimetatakse see teise nomenklatuuri järgi. Ahelate domäänid tähistatakse rooma numbritega, kusjuures β ja γ ahelates neid võib olla kuni kuueni (I-VI) ja α ahelas kuni kolmeteistkümneni (I, II, IIIa, IIIb, IVa, IVb, V, VI, G1-5). Kuna domääne on kahte tüüpi, siis need tähistatakse LG ja LE: LG – laminiini globulaarne domään, LE – laminiini epidermi kasvufaktorisarnane domään. LE domäänid paiknevad LG domäänide vahel ja vastavalt sellele nimetatakse neid: LEa1-5, LEb1-8, LEc1-3 alustades N-terminaalsest otsast. LG domäänidel on ka oma nimetused: α IVb – L4a, α IVa – L4b, β IV – LF, γ IV – L4. Peale selle nimetatakse N-terminaalses otsas paiknevad domäänid LN-ks, kuid C-terminaalses otsas LG1-5.[2]

Domäänide funktsioonid[muuda | redigeeri lähteteksti]

Globulaarsed domäänid esinevad ainult α 1, −2, −3B, −5; β 1, −2, −3 ja γ 1, −3 ahelates. Need osalevad molekulide kokkupakkimises ja soodustavad laminiinide sisselülitamist basaalmembraani koosseisu. LE domäänide roll jääb siiani ebaselgeks, kuigi γ 1 ja 3 LEb3 domään seob nidogeen-1 ja −2, mis omakorda seob laminiine (samuti ka kollageeni molekule) omavahel. Üksikute ahelate spiraalsed domäänid moodustavad omavahel kokkukeerdudes ühe kolmekordse α–helikaalse domääni[3]. Rohkem funktsioone ei ole neil veel leitud. LG domäänid seostuvad raku pinnal olevate retseptorite ja teiste ekstratsellulaarse maatriksi molekulidega.[1]

Interaktsioonid teiste molekulidega[muuda | redigeeri lähteteksti]

Et moodustada basaalset membraani, interakteeruvad laminiinid erinevates kohtades teiste ekstratsellulaarse maatriksi valkudega. Nidogeen näiteks seostub laminiini γ 1 ja −3 ahelatega, samal ajal kui agrin (kuulub heparaan sulfaat proteoglükaanide hulka) spiraalse domääni tsentraalse regiooniga. Kõige populaarsemateks sidumiskohtadeks on α 1 LG 4–5 domäänid. Nendele kinnituvad perlekaanid, fibuliinid-1, hepariinid ja sulfatiidid. Eriti suurt tähtsust omab sulfatiidide seostumine α 1 või 2 LG domäänidega, sest see indutseerib basaalse membraani kokkupakkimist ja retseptorite aktivatsiooni.[1]

Laminiini retseptorid[muuda | redigeeri lähteteksti]

Laminiinide põhilisteks retseptoriteks on integriinid ja mitteintegriinid, kusjuures integriine on vähemalt kaheksa ja enamik neist seostub α ahelate LG 1–3 domäänidega. Aga ikkagi on ka selliseid integriine, mis oskavad kinnituda ka α ahelate LN domäänidele ja β 1, −2 ning γ 1,-2 ahelate külge. Mitteintegriinsete retseptorite hulka kuuluvad düstroglükaan, sündekaanid ja Lutheran-i veregrupi glükoproteiin[4]. Kaks kolmest (düstroglükaan, sündekaan) oskavad seostuda nii laminiinide kui ka teiste valkudega. Düstroglükaan näiteks omab suurimat afiinsust ainult α 1 ja −2 ahelate vastu. Mis puutub sündekaanisse, siis selle retseptori perekonnas on neli liiget ja kõik need on võimelised seostuma laminiinidega. Ainuke retseptor, mis ei seostu teiste valkudega on Lutheran-i veregrupi glükoproteiin, aga see seostub ainult nende laminiinidega, millede koosseisus on α 5 ahel.[1]

Levik erinevates kudedes[muuda | redigeeri lähteteksti]

Praktiliselt kõik koespetsiifilised laminiinid erinevad üksteisest ainult α ahela poolest. Teiste sõnadega igas konkreetses koes või kudede kogumis sünteesitakse ainult üht tüüpi α ahel, samal ajal kui kõik β ja γ ahelate tüübid esinevad igas koes. α ahelate geenide ekspresseerumise mehhanismid on siiani väheselged. Ainuke α ahel, mille transkriptsiooniline regulatsioon on mõningal määral analüüsitud on α 1. Seda ekspressiooni parietaalses endodermisreguleerivad transkriptsioonifaktoridSp1/Sp3, NF-Y, Sox7 ja Sox17, see toimub nende koostoimel. Parietaalse endodermi ekstraembrüonaalne basaalmembraan (Reichert'i membraan) on väga paks ja selle koostises olev laminiin on LM 111. Lisaks Reichert'i membraanile α 1 ekspresseeritakse embrüonaalses basaalmembraanis varase embrüonaalse arengu jooksul ja epiteelirakkude poolt. α 2 ahel sünteesitakse neuromuskulaarsüsteemis (vöötlihaste ja Schwann'i rakkude basaalmembraan). α 3 ahel on leitud peamiselt epidermist, samas kui α 4 ekspresseeritakse endoteeli, silelihaste, rasva-, Schwann'i rakkude, vöötlihaste ja luuüdi poolt. α 5 ahel on samuti laialt levinud: embrüonaalne basaalmembraan, arenevad ja täiskasvanud epiteelirakud, silelihased, sünaps vöötlihase ja neuroni vahel.[1]

Muteeritud laminiinide põhjustatud haigused[muuda | redigeeri lähteteksti]

Mutatsioonid α 2 ahelas põhjustavad esimest tüüpi kaasasündinud lihasdüstroofiat, mille sümptomideks on lihasnõrkus, hüpotoonia, liigese könksus, aju defektid ja perifeerne neuropaatia. Pierson-i sündroom on samuti kaasasündinud haigus, mida põhjustavad mutatsioonid LM β 2 ahelas ja mille iseloomulikuks tunnuseks on kõrge suremus varases eas. See haigus avaldub neerupäsmakeste[5] defektides ja nägemishäiretes, mis omakorda viivad neeruhäiretele ja nägemise kaotamiseni. Aga lisaks kõigele haiged kannatavad ka lihaseliste- ja neuroloogiliste häirete all. Epidermolysis bullosa (põiendiline marraskiirdumus) on haigus, mida põhjustavad mutatsioonid epidermi basaalmembraanis ekspresseeruvas LM 332 geenis. See on pärilik haigus ja avaldub villides, mis tekivad naha pinnal. Kuid selline naha fenotüüp ei ole iseloomulik mitte ainult põiendilisele marraskiirdumusele, vaid ka anti-laminiin armilisele villistuslööbele (anti-laminin cicatricial pemphigoid), mis on autoimmuunne haigus ja avaldub autoantikehade seostumises LM 332-ga. Peale selle on hiljuti avastatud uus autoimmuunne häire (anti-p200 villistuslööve[6]), mille puhul tekivad samuti nahale villid, kuid autoantigeeniks on laminiini γ 1ahel. Mis puutub kardiomüopaatiasse[7], siis selle tekkepõhjuseid on väga palju, näiteks infarkt ja suure hulga alkoholi tarbimine. Veel üheks põhjuseks võib aga olla laminiini α 4 ahela mutatsioon. Tuumoriteke on protsess, mis on väga tugevalt seotud laminiinidega. Näiteks LM 332 mängib olulist rolli soomusrakulise kartsinoomi[8] tuumorigeneesis.[1]

Laminiiniahelate süntees ja kokkupanek[muuda | redigeeri lähteteksti]

Laminiinide trimeerid ehitatakse intratsellulaarselt (raku sees), läbides kolme põhilist astet: ahelate väljavalimine, kokkupanemine ja stabiliseerimine. Igal ahelal on spetsiifilised järjestused, mis lasevad neil üksteist tuvastada ja ennast kokku panna. Kuid lisaks järjestustele aitavad tugevad ioonide interaktsioonid hoida ahelaid koos. Trimeeri kokkupanemine toimub järgmisel mehhanismil:

  1. Laminiini γ 1 ahela C-terminaalses otsas paikneb kümnest jäägist koosnev peptiid. See laseb moodustada stabiilset disulfiidsideme γ ja β ahelate vahel.
  2. α ahela sisselülitamine sünteesitud dimeeri koosseisu. Seda kontrollib N-terminaalses otsas II domäänis paiknev regioon.

Trimeeri sünteesimine annab signaali, mille järel see sekreteeritakse rakust välja. Heterotrimeeri kokkupanemine ja stabiliseerimine disulfiidsidemete poolt on vajalik selleks, et molekul saaks minna endoplasmaatilisest retiikulumist Golgi kompleksi, kus toimub selle glükosüleerimine (suhkrujäägi molekuli külge panemine). Ainult siis on heterotrimeer valmis sekreteerumiseks ekstratsellulaarsesse (rakuvälisesse) ruumi. Enne rakust väljumist sünteesitud ja töödeldud heterotrimeeril lõigatakse signaalpeptiid ära ja ekstratsellulaarsesse ruumi sattudes ei toimu juba mingit valgu töötlemist, kui, siis ainult α 1, β 1, 2 ja γ 1 ahelates. Mõned ahelad aga ikkagi töödeldakse proteolüütiliselt. Näiteks α 2 ja α 3 ahelate C-terminaalses otsas paiknevad G4 ja G5 domäänid lõigatakse ära, kuigi mitte alati. Kuid kõige iseloomulikeks näideteks on α 3 ja γ 2 ahelad, sest need tekivadki N-terminaalsete otsade III domäänide äralõikamise tagajärjel.[9]

Viited[muuda | redigeeri lähteteksti]

  1. 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 [Durbeej M. (2010) Laminins. Cell Tissue Res., 339(1):259-68. Epub 2009 Aug 20.], lisatekst.
  2. 2,0 2,1 2,2 [Aumailley M, Bruckner-Tuderman L, Carter WG, Deutzmann R, Edgar D, Ekblom P, Engel J, Engvall E, Hohenester E, Jones JC, Kleinman HK, Marinkovich MP, Martin GR, Mayer U, Meneguzzi G, Miner JH, Miyazaki K, Patarroyo M, Paulsson M, Quaranta V, Sanes JR, Sasaki T, Sekiguchi K, Sorokin LM, Talts JF, Tryggvason K, Uitto J, Virtanen I, von der Mark K, Wewer UM, Yamada Y, Yurchenco PD. (2005) A simplified laminin nomenclature. Matrix Biol., 24(5):326-32.], lisatekst.
  3. Laura Sanz, Laura García-Bermejo, Francisco J. Blanco, Peter Kristensen, Mónica Feijóo, Eduardo Suárez, Belén Blanco, and Luis Álvarez-Vallina. (2003) A novel cell binding site in the coiled-coil domain of laminin involved in capillary morphogenesis. EMBO J., 22(7): 1508–1517.
  4. Parsons SF, Lee G, Spring FA, Willig TN, Peters LL, Gimm JA, Tanner MJ, Mohandas N, Anstee DJ, Chasis JA. (2001)Lutheran blood group glycoprotein and its newly characterized mouse homologue specifically bind alpha5 chain-containing human laminin with high affinity. Blood, 97(1):312-20.
  5. http://en.wikipedia.org/wiki/Glomerulus
  6. Dilling A, Rose C, Hashimoto T, Zillikens D, Shimanovich I. (2007) Anti-p200 pemphigoid: a novel autoimmune subepidermal blistering disease. J Dermatol, 34(1):1–8.
  7. http://www.inimene.ee/disease=k&sisu=disease&did=773&idr=BWXDavmjfzhvzz7ab8b3Szg838a
  8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0001832/
  9. [Monique Aumailley and Neil Smyth. (1998) The role of laminins in basement membrane function. J Anat., 193(Pt 1): 1–21], lisatekst.